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핵심내용

- Cell지 게재, “새로운 표적 단백과 단백이동경로 발견”-

 □ 유전적 결함으로 발생되는 낭포성 섬유증, 선천성 난청과 같은 희귀난치성 질환을 치료할 수 있는 새로운 표적 단백(GRASP)이 국내 연구진에 의해 발견되었다.

 ○ 연세대학교 의과대학 김경환 교수(65세)와 이민구 교수(47세)가 주도한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 오세정)의 선도연구센터(SRC)사업과 중견연구자지원사업(도약연구) 및 보건복지부 한국보건산업진흥원의 지원을 받아 수행되었고, 연구결과는 세계 최고 권위의 생명과학분야 학술지 ‘셀(Cell)’지에 9월 2일자로 게재되었다.

     (논문명 : Rescue of ΔF508-CFTR Trafficking via a GRASP-Dependent Unconventional Secretion Pathway)

□ 연세의료원 연구진은 세포막단백 유전자돌연변이에 의해 발병하는 여러 선천성 질환을 연구해왔다.

 ○ 이 질환들의 가장 큰 공통점은 세포 내에 있는 단백품질검사 시스템이 질병을 일으키는 돌연변이단백을 발견하면 이를 세포막에 도달하지 못하도록 세포 내에서 파괴하는 것이다.

 ○ 그러나 단백에 약간의 변이가 있더라도 이 단백이 세포막에 도달하기만 하면 대부분 원래 기능을 회복할 수 있다.

 ○ 그러므로 품질검사 시스템이 작동하기 전에 단백질을 세포막으로 보내면 질병을 치료할 수 있을 것으로 예측되어 왔다.

□ 연구진은 세포 내에 지금까지 알려진 전형적인 단백이동경로 이외에도 새로운 단백이동 경로가 있고, 그래스프(GRASP)라는 단백을 활성화하면 이 새로운 경로를 통해 돌연변이단백을 세포막으로 보낼 수 있음을 규명하였다.

 ○ 또한 연구팀은 이 경로를 활성화시킨 유전자조작 생쥐를 만들어 관련 희귀난치성 질환을 치료할 수 있음을 입증하였다. 

□ 이민구 교수는 “이번 연구를 통해 낭포성 섬유증, 선천성 난청과 같은 희귀난치성 질환을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 가능성을 보인 의미 있는 연구성과”라고 연구의의를 밝혔다.

상세내용

용   어   설   명

1. 낭포성 섬유증 (Cystic Fibrosis)
세포막에 존재하는 CFTR 음이온채널 단백 돌연변이에 의하여 발생하는 질환. 세계적으로 유전질환으로 조기 사망하는 가장 흔한 원인이며 서구인의 경우 4,000 명에 1 명, 동양인은 30 만명에 1 명의 빈도로 발생한다. 호흡기점액과 소화액분비에 이상이 발생하여 반복적인 폐질환과 소화기능장애가 소아시절에 발병한다.
 
2. 선천성 난청
선천성 난청은 여러 유전자 결함에 의하여 발생할 수 있다. 그 중 우리나라에 가장 흔한 것은 펜드린(Pendrin) 유전자돌연변이이다. 펜드린은 세포막에 존재하는 음이온수송단백으로 달팽이관 내액 형성에 중요역할을 한다.

3. 단백품질검사 (ER Quality Control)
CFTR 및 펜드린 같은 세포막단백은 소포체(ER)에서 생성되며, 생성된 후 품질검사시스템이 단백구조가 정상인지 판별하게 된다. 돌연변이 등에 의하여 단백구조가 정상이 아닌 경우 세포막으로 단백을 보내지 않고 세포 내에서 분해하게 된다.

그   림   설   명

그림 1. 왼쪽 그림은 일반적인 세포에서의 단백이동을 나타냄. 정상 CFTR 단백(파란색)의 경우 Golgi를 거치는 전형적인 단백이동 경로를 통하여 세포막으로 이동함. 돌연변이단백(붉은색)은 품질검사를 통과하지 못하고 분해장치(ERAD)에 의하여 분해됨. 오른쪽 그림은 본 연구에서 발견한 새로운 단백이동 경로를 보여주고 있음. GRASP의 작용을 강화하면 Golgi를 거치지 않는 새로운 단백 이동경로가 활성화되며 돌연변이 단백도 세포막으로 보낼 수 있음.

그림 2. 위쪽 패널은 생후 10일된 생쥐를 촬영한 것임. 낭포성섬유증 유발생쥐(F508del)는 성장이 저하되어 있음 (맨 오른쪽). 이 생쥐에 GRASP 기능을 강화하면(TgGRASP55+) 정상 쥐와 비슷한 성장을 보임(오른쪽에서 두 번째). 아래쪽 패널은 생쥐 생존율임. 낭포성섬유증 유발생쥐는 생후 3달 안에 모두 사망함(붉은색). 이 생쥐에 GRASP 기능을 강화하면 생존율이 정상 생쥐와 비슷해짐(보라색).