바이오인

핵심내용

- Nature Immunology 발표, “마이크로RNA를 타깃으로 한 신개념 바이러스

백신 개발 토대 마련”-

 □ 바이러스 만성감염의 핵심원인이 국내 연구진에 의해 밝혀졌다. 특히 이번 연구결과는 지금까지 만성감염 바이러스 단백질을 타깃으로 한 백신 개발이 쉽지 않았던 원인에 대한 단서를 제공하고, 마이크로RNA를 타깃으로 한 신개념 바이러스 백신 개발에 이론적 토대를 마련하였다는 점에서 의의가 있다.

 ○ 서울대 안광석 교수(49세)의 지도로 김성철, 이상현 박사과정생이 주도한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 오세정)이 추진하는 리더연구자지원사업(창의적 연구)의 지원을 받아 수행되었고, 연구결과는 세계 최고 권위의 과학전문지 ‘네이처’의 자매지인 ‘네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology, IF=27)'에 온라인(9월 4일)으로 게재되었다.

     (논문명 : Human cytomegalovirus microRNA miR-US4-1 inhibits CD8+ T cell responses by targeting the aminopeptidase ERAP1)

□ 안광석 교수 연구팀은 바이러스 마이크로RNA*가 바이러스를 계속 몸속에 숨겨 생존할 수 있게 하여(면역 스텔스 작용**), 바이러스 만성감염의 핵심원인이 된다는 사실을 규명하였다.

     *) 마이크로RNA(microRNA 혹은 miRNA) : 21～23개 염기로 구성된 아주 작은 RNA로 다른 유전자를 조절하는 역할을 하는데, 상보적인 메신저RNA(mRNA)와 결합하여 단백질 생성을 방해함

    **) 면역 스텔스(stealth) : 인간 면역시스템의 병원균 탐지 기능에 대항하는 병원체의 은폐 기술로, 면역회피와 유사한 의미로 사용됨 

 ○ 연구팀은 거대세포바이러스(CMV*)에 만성 감염된 환자들을 대상으로 연구한 결과, 바이러스에서 생성되는 마이크로RNA US4가 환자들의 킬러T임파구** 작용을 억제하여, 바이러스가 계속 몸속에 숨어서 생존할 수 있도록 한다는 새로운 사실을 발견하였다. 반대로 마이크로RNA US4가 결손된 바이러스는 킬러T임파구에 의해 효과적으로 제거된다는 것도 확인되었다.

     *) 거대세포바이러스(CMV) : 한국인을 포함한 전 세계인의 70%가 만성 감염된 헤르페스 바이러스계 바이러스로, 만성염증을 유발하여 다양한 질환을 일으킴

    **) 킬러T임파구 : 암세포나 병원체에 감염된 세포를 탐지하고 인식하여 이들 세포를 살상하는 면역성분

□ 또한 안 교수팀은 마이크로RNA US4가 세포내 효소(ERAP1*) 생성을 방해하여 궁극적으로 바이러스 단백질의 항원이 세포 표면에 나타나는 것(항원제시)을 방해하고, 킬러T임파구의 면역감시작용을 무력화시킨다는 사실도 분자적 수준에서 입증하였다.

   이것은 ERAP1 효소가 인간 면역작용에 매우 중요한 역할을 한다는 것을 처음 증명한 것으로 의미가 크다. 

*) ERAP1 : 세포의 소포체에 존재하는 아미노펩티다아제 효소의 일종

□ 안광석 교수는 “지금까지 시도되고 있는 항바이러스 백신 개발은 대부분 바이러스가 생성하는 단백질 성분을 타깃으로 삼고 있다. 그러나 이번 연구를 통해 놀랍게도 바이러스의 마이크로RNA가 킬러T임파구 면역 스텔스 기능을 할 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 이는 기존의 항바이러스 백신 설계와 개발 접근방법에 대한 근본적인 발상의 전환을 요구하는 이론적인 토대로, 향후 바이러스 마이크로RNA을 타깃으로 한 만성감염 치료법 연구와 개발 등에도 큰 도움이 될 것으로 기대한다”고 연구의의를 밝혔다.

상세내용

용   어   설   명

1. 마이크로RNA(microRNA 혹은 miRNA)
 ○ 마이크로RNA는 21~23개의 염기로 구성된 아주 작은 RNA이다. 마이크로RNA는 다른 유전자를 조절하는 역할을 하는데 상보적인 메신저RNA(mRNA)에 결합하여 메신저RNA를 억제함으로써, 단백질 생성을 방해한다. 인간에는 200종 이상의 마이크로RNA가 존재하며, 최근에는 바이러스에서도 발견되고 있는데 인간 마이크로RNA에 비해 그 기능연구가 아직 미미한 실정이다.

2.  면역 스텔스(stealth)

 ○ 인간 면역시스템의 병원균 탐지 기능에 대항하는 병원체의 은폐 기술. 면역회피와 유사한 의미로 사용된다.  

3.  ERAP1
 ○ 세포의 소포체에 존재하는 아미노펩티다아제 효소의 일종으로써 15개 정도의 아미노산으로 이루어진 전구체 펩티드를 8~10개의 길이로 잘라 손질함으로써 MHC에 강하게 결합할 수 있게 해주고 MHC-펩티드 결합체는 세포표면에 제시되어 킬러T임파구가 인식할 수 있게 해준다.

4.  CMV
 ○ CMV는 한국인을 포함한 전 세계인의 70%가 만성 감염된 헤르페스 바이러스계 바이러스로, 만성염증을 유발하여 다양한 질환을 일으킨다. 또한 특이하게도 일평생 지속적으로 중복감염*을 일으켜 쉽게 새로운 변종이 탄생되는데, 지금까지 이를 효과적으로 치료하는 백신이 개발되지 못했다. 

  
     * 중복감염 : 이미 만성 감염되어 있는 사람이 동종 혹은 유사한 바이러스에 의해 또다시 2차 감염 되는 현상. 두 종류의 바이러스가 서로 섞이면 새로운 변종이 탄생할 가능성이 높고 백신에 의한 통제가 어렵다.

사  진  설  명

1. CMV 마이크로RNA US4에 의한 ERAP1 효소 생성 억제

CMV는 총 14종의 마이크로RNA를 발현하는데 그 중 3종 (US4, US5-1, US5-2)이 서로 밀접하게 위치해 있다( 그림 a). 바이러스 마이크로RNA US4가 발현되는 세포에서 변화하는 유전자를 마이크로어레이(microaray)기법에 의해 분석한 결과 ERAP1 효소가 대조군에 비해 10배 이상 감소하였다 (그림 c). 마이크로RNA US4가 ERAP1 생성을 방해한다는 사진.

2. 마이크로RNA US4에 의한 킬러T임파구의 살상기능 억제

ERAP1 효소가 CMV 단백질 항원 생성에 필수적임을 보여준다(그림 a). CMV로 감염된 세포가 마이크로RNA US4 때문에 킬러T임파구에 의해 공격받지 않음을 보여주는 데이터 (그림 b, 흰색 막대그래프). 반면 마이크로RNA US4가 결손된 바이러스로 감염된 세포는 킬러T임파구에 의해 효과적으로 살상된다(그림 b, 검정 막대 그래프). 실험에 사용된 킬러T임파구와 세포는 실제 만성감염 환자들로부터 추출하였다.

(왼쪽부터) 안광석 교수, 이상현 박사과정생, 김성철 박사과정생