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핵심내용

-Molecular Cell지 발표, “동원체 형성과정에 필수적인 단백질 신기능 발견”-

 □ 세포가 분열할 때 염색체가 붙는 부위인 동원체*가 유지되는데 필수적인 단백질(미스에이틴알파)의 새로운 기능이 국내 연구진에 의해 규명되어, 암, 정신 지체와 같이 동원체 형성과 관련된 다양한 유전질환의 유발 원인을 밝힐 가능성을 열었다.

    *) 동원체(centromere): 세포핵의 유사분열기(mitosis)에 방추사(spindle)가 부착되는 염색체(chromosome)의 잘록한 부분으로, 복제된 염색체의 접합과 분리에 핵심적인 구조물

 ○ 서울대 백성희 교수(41세), 숙명여대 김근일 교수(45세) 및 김익수 박사과정생이 주도한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 리더연구자지원사업(창의적연구), 일반연구자지원사업(기본연구) 및 선도연구센터지원사업(SRC)의 지원으로 수행되었고, 세계 최고 권위의 생명과학전문지 ‘셀(Cell)’의 자매지인 ‘몰레큘라 셀(Molecular Cell)’지에 온라인 속보(4월 19일자)로 게재되었다.

(논문명 : Roles of Mis18α in Epigenetic Regulation of Centoromeric Chromatin and CENP-A Loading)

□ 백성희, 김근일 교수 연구팀은 특정 유전자(Mis18α)가 제대로 기능하지 못하면, 동원체가 만들어지지 못하고 세포분열에도 문제가 생기며, 배아가 개체로 발생하는 과정에도 장애를 일으켜 결국 유전질환을 일으킬 수 있다는 사실을 동물실험(Mis18α 유전자가 제거된 생쥐모델)으로 밝혀냈다. 

 ○ 세포가 둘로 나뉠 때 그 세포가 갖고 있는 유전정보를 두 배로 복제하고, 복제된 유전정보를 유사분열*과정을 거쳐 새로 생긴 세포(딸세포)로 정확히 전달하는 것은 매우 중요하다. 만일 이 과정에서 오차가 생기면 세포의 항상성 유지에 문제가 생기고, 암과 같은 여러 질병이 발생하는 원인이 된다.

    *) 유사분열(mitosis) : 세포분열 과정에서 염색체가 나타나고 방추사가 생기는 핵분열의 한 형식으로 간접분열이라고도 불림

 ○ 동원체는 복제된 유전정보를 담고 있는 염색체가 둘로 나뉘는데 필수적인 역할을 하는데, 이 동원체가 만들어지는데 문제가 생기면 염색체가 분열할 때 염색체를 양쪽으로 잡아당겨 분리시키는 끈 역할을 하는 방추사가 염색체에 제대로 붙지 못해 유사분열이 일어날 때 비정상적으로 염색체 분열을 일으킨다.

 ○ 따라서 동원체가 만들어지는데 문제가 생기면, 암, 정신 지체와 같은 유전질환이 발생하게 되는데, 지금까지 이 사실은 잘 알려져 있지만, 어떠한 경로로 이러한 질병이 유발되는지 그 분자적인 과정을 정확히 밝혀내지 못했다.

 ○ 연구팀은 동원체 부위를 지정하는데 중요한 히스톤 변이체*가 동원체 부위를 찾아가는 과정에서 Mis18α 단백질이 안내(guide) 역할을 하며,  Mis18α 단백질이 효소(DNA 메틸화 효소)를 동원체 부위로 불러들여 그 부위의 DNA를 메틸화시키는 과정이 동원체를 만드는데 매우 중요하다는 사실을 처음으로 밝혀냈다. 

    *) 히스톤 변이체 : 다른 염색체 부위에 존재하는 히스톤과 다른, 동원체에 특이적으로 존재하는 히스톤 단백질 (CENP-A: 센프 에이)

□ 백성희 교수는 “동원체가 만들어지는 과정에서 문제가 발생하면, 암이나 정신 지체와 같은 각종 유전질환이 발병할 수 있는데, 이번 연구에서는 동원체를 만드는 과정에서 Mis18α 단백질이 매우 중요한 역할을 한다는 사실을 규명하였다. 특히 우리 연구팀에서 만든 Mis18α 유전자가 제거된 생쥐모델은 향후 동원체 형성 이상과 유전 관련 질병의 연계성을 연구하는데 실질적인 도움이 될 것으로 기대한다”고 연구의의를 밝혔다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

Roles of Mis18α in Epigenetic Regulation of Centromeric Chromatin and CENP-A Loading

(CENP-A loading과 동원체 크로마틴의 후성유전학적 조절에 있어서 Mis18α의 역할)
 
  

동원체는 세포 분열과정에서 방추사가 결합하는 염색체상의 위치를 말한다. 동원체 부위는, 전위 인자 (transposon)를 포함하고 있는 이질염색질 (heterochromatin) 구조가 많으며 이로 인해 유전자 재배열이 (DNA rearrangement) 자주 발생한다고 알려져 있다. 유전자 재배열의 결과 일어나는 유전자 불안정성은 암의 발생과 그 예후로서의 연관성이 증가되고 있다. 뿐만 아니라 ICF 환자와 같은 발달 장애와도 관련되어 있음이 알려져 있다.

   동원체 특이적인 히스톤 단백질인 CENP-A 는 세포 분열 시에 나뉘었다가 새로운 단백질이 만들어져 원래의 양으로 회복된다. 이 때 새로 만들어진 CENP-A가 동원체 부분으로 들어오는데 (CENP-A loading), CENP-A 와 결합하는 다양한 단백질들이 이 과정에 작용하고 있다는 연구가 최근 활발히 진행되고 있다. 그 중에서 Mis18α 는 CENP-A loading 에 필수적이지만 CENP-A 와 결합하지 않는 독립적인 단백질이기 때문에 그 메커니즘을 밝히는 것이 CENP-A를 통한 동원체의 작용을 설명하는데 가장 중요한 연구 과제중 하나이다.

   본 연구를 통해 Mis18α는 CENP-A가 동원체에 위치하기 전에 DNMT3A/3B 와 동원체 부위에 위치해서 DNA methylation을 유지한다는 사실을 밝혔다. 실제로 Mis18α의 유전자를 없앤 생쥐 모델과 DNMT3A/3B와 결합하지 못하는 돌연변이 단백질을 만들었을 때, CENP-A 가 동원체에 오지 못하고 유전자 불안정성이 늘어나서 결국 배아 단계에서 개체가 살아남지 못하는 것을 발견하였다.
   본 연구의 독창성과 중요성은 세포 분열과정에서 필수적인 CENP-A 단백질의 작용이 Mis18α 단백질을 통한 동원체 DNA의 메틸화를 통해서 조절될 수 있다는 사실을 밝힘으로써 CENP-A loading 이 CENP-A 결합 단백질들 뿐 만 아니라 동원체 DNA의 후성 유전학적 조절을 통해서도 일어날 수 있다는 것을 발견한 것이고, 또 한 동원체 부분도 Mis18α 단백질을 통해서 다른 유전자의 발현 조절과 유사한 방식으로 활발하게 조절될 수 있다는 점을 제시한 것이다. 이러한 후성유전학적 조절은 동원체 부위의 문제로 일어나는 암이나 정신 지체와 같은 유전 질환을 조절하는 또 다른 메커니즘을 밝힘으로써 유전 질환의 원인 규명과 치료에 대한 중요한 가능성을 제시한 것이라고 볼 수 있다.

용   어   설   명

1. 동원체(centromere) : 세포가 분열할 때 먼저 일어나는 과정이 두 배로 복제된 염색체들이 양쪽으로 분리되는 것이다. 이 과정에서 방추사라는 일종의 단백질로 이루어진 끈이 염색체에 부착되는 되어 염색체를 양쪽으로 잡아당기는데, 방추사가 부착되는 염색체상의 부위를 동원체라 부른다.

2. CENP-A (centromere protein-A) : 염색체 상의 구조인 동원체는 염색체를 구성하는 단백질인 히스톤으로 구성되어 있는데 CENP-A는 동원체에만 특이적으로 나타나는 히스톤 변이체이다.

3. Mis18α (Minichromosome Instability 18α, 미니크로모좀 불안정 18 알파) : Mis 단백질들은 세포 분열 과정에서 동원체가 나누어질 때 새로운 동원체 단백질이 (CENP-A) 제 위치로 들어와 분열을 완성하는데 필수적인 요소다. 이 중에서 Mis18α는 동원체 단백질과 결합하지 않으면서도 다른 단백질들보다 상위에서 동원체 단백질이 제 위치로 가는 것을 조절하는 요소로 알려져 있다.

4. DNA 메틸화 : 발현이 억제된 유전자 부위나 유전자가 없는 부분의 DNA에서 DNA 메틸화가 많이 발견된다. DNA 염기부분의 메틸화는 DNMT 라는 DNA 메틸화 효소에 의해서 형성되고 유지된다. 세포가 분열할 때에도 DNA의 메틸화가 유지되는 것이 중요하다는 사실이 알려져 있다.

사  진  및  모  델  설  명

윗그림: 생쥐의 배아세포에서 세포분열과정을 면역염색법으로 관찰한 그림으로 정상생쥐의 배아세포 (+/+)에서는 염색체(붉은색)가 정상적으로 중앙에 정렬되어 방추사(녹색)와 연결되어 있는 반면에 Mis18α가 결손된 배아세포 (Δ/Δ)에서는 염색체가 중앙에 정렬되지 못하고 퍼져있으며 방추사와의 연결도 불완전한 모습을 보이고 있다.

아래그림: 정상생쥐의 배아 (+/+)와 Mis18α가 결손된 배아 (Δ/Δ)를 배양하였을 때 정상배아에서는 내괴세포가 자라나서 세포덩어리를 형성하지만 Mis18α가 결손된 배아의 세포는 자라지 못하고 죽는다는 사실을 확인하였다. 

아래 모델은 Mis18α 단백질이 DNA 메틸화 효소를 동원체 부위로 불러들여 동원체 부위의 DNA를 메틸화 시키는 과정이 동원체 형성에 중요하며, 동원체 부위를 지정하는 역할을 하는 히스톤 변이단백질이 동원체 부위를 찾아 가는 과정에서 Mis18α 단백질이 안내 (guide) 기능을 수행한다는 것을 모식적으로 나타낸 것이다.