바이오인

핵심내용

-세계최고 Cell 자매지 발표, “신개념 결핵균 치료제 개발 과학적 토대 마련”-

 □ 결핵을 없애는 약물치료를 한 후 세포 속에서 일어나는 자가포식* 현상이 결핵균을 효과적으로 사멸한다는 사실이 국내 연구진에 의해 증명되어, 난치성 결핵을 비롯한 병원성 미생물 질환 치료제 개발에 새로운 가능성을 열었다.

  ※ 자가포식(Autophagy) : 자기 살을 먹는다는 뜻으로 영양분이 결핍되거나 스트레스 상황에서 생물체가 생존과 항상성을 유지하기 위해 나타나는 생명현상. 최근 인체 질환의 병인과 관련된 것으로 알려짐

 ○ 충남대 의전원 조은경 교수(45세)가 주도하고, 김좌진, 이혜미, 신동민 박사과정생 및 김진만 교수가 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 선도연구센터사업(MRC)의 지원으로 수행되었고, 세계 최고 권위의 생명과학전문지 Cell의 자매지인 ‘Cell Host & Microbe'지 5월호(5월 17일자)에 게재되었다.

 (논문명: Host Cell Autophagy Activated by Antibiotics Is Required for Their Effective Antimycobacterial Drug Action)

□ 인류 역사상 가장 많은 생명을 앗아간 만성감염질환인 결핵은 최근에도 전 세계적으로 만연되어 효과적인 치료가 절실히 필요한 질병이다.  

 ○ 전 세계 인구의 1/3이 결핵에 잠복감염된 것으로 알려져 있고, 세계보건기구(WHO)에 따르면 매년 전 세계적으로 800~900만 명의 결핵환자가 발생하며, 200만 명의 사망자가 속출하는 무서운 병이다. 

 ○ 우리나라는 경제협력개발기구(OECD) 가입국 중 결핵 사망률 1위라는 불명예를 안고 있고, 해마다 발생하는 전염병의 70% 이상을 결핵이 차지할 정도로 가장 대표적인 감염질환이다. 최근에는 과도한 다이어트와 영양불균형으로 청소년들에게 많이 나타나고 있다. 다행히도 정부 차원에서 대대적으로 결핵관리사업을 추진하여 점차 감소하는 추세이지만, 여전히 해마다 약 3천명의 환자들이 결핵으로 인해 사망하고 있다.

 ○ 초기 결핵치료를 위한 1차 항결핵제는 약제의 병합요법으로 최소 6개월간 꾸준히 복용해야 한다. 만일 초기 치료가 실패하면, 다양한 약제를 동시에 써야 하는데, 심지어 다제내성, 극내성 결핵균이 출현하여 종종 치료가 어려운 난치감염이 된다.

□ 조은경 교수 연구팀은 항결핵제 치료 후 활성산소*의 신호를 받아 자가포식 현상이 일어나면 결핵균을 효과적으로 없앤다는 사실을 밝혀냈다. 특히 이번 연구성과는 지금까지 명확하지 않았던 주요 항결핵제에 의한 결핵균 사멸 원리를 밝혀냄으로써 새로운 항결핵제 개발에 전기를 마련하였다.

  ※ 활성산소(ROS) : 세포 내 미토콘드리아 호흡과정 중 산소의 불완전 연소에 의해 생겨나는 화합물로, 과도하게 생성되면 세포를 산화, 손상시키지만(유해산소), 미량 분비되면 세포 내 중요한 신호를 전달함

 ○ 세포에는 영양분의 결핍이나 외부 미생물의 침입 및 각종 스트레스에 대응하기 위해 세포 내 단백질들을 분쇄하고 재활용하는 시스템이 있는데, 그 중 자가포식 과정은 이러한 시스템의 중요한 축이다.

 ○ 연구팀은 자가포식 과정이 항결핵제를 처리한 세포 내에서 일어나며, 만일 자가포식 활성을 차단하면 항결핵제의 결핵균 사멸 기능이 제대로 발휘하지 못한다는 사실을 발견하였다.

 ○ 또한 항결핵제 처리 후 결핵균과 숙주세포가 함께 활성산소를 생성하는데, 이 활성산소가 자가포식이 일어나도록 유도한다는 원리를 밝혀냈다.

 ○ 연구팀은 자가포식 유전자가 결핍된 세포 혹은 초파리는 항결핵제 치료 후 결핵균 사멸능력이 현저히 떨어진다는 사실을 발견하여 자가포식이 결핵 치료의 필수적인 시스템임을 증명하였다.

 ○ 지금까지 알려진 항균제의 약물원리는 △세균 세포벽 억제 △세균 단백질 합성 억제 △세균의 핵산 합성 억제 등이다. 그러나 세포 속에서 오랜 기간 기생하는 만성결핵균에 대해 자가포식이 치료 효과를 증가시킨다는 사실을 처음 확인한 사례로 의미가 크다.

 ○ 연구팀은 지난 2009년에 자가포식을 증가시키는 햇빛(활성형 비타민D)으로 난치성 결핵을 치료할 수 있다는 연구결과를 발표하였다(Cell Host & Microbe). 이번 연구는 그 후속연구로 햇빛뿐만 아니라 항균제 치료 중에도 자가포식 활성이 중요하다는 사실을 확인한 사례로서, 연구팀은 이번 연구결과를 바탕으로 신개념 항결핵제를 개발할 수 있는 후속연구를 계획하고 있다.

□ 조은경 교수는 “이번 연구결과를 통해 최소 6개월 이상 장시간이 소요되는 항결핵제 치료에 성공하기 위해서는 자가포식 기능의 활성화가 절대적으로 필요하다는 사실을 새롭게 확인하였다. 이번 연구결과는 난치성 결핵을 효과적으로 치료하는 신개념 항결핵제 개발에 중요한 과학적 근거를 제공했다”고 연구의의를 밝혔다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

○ 결핵은 아직도 단일 감염질환으로서 사망률 1위로 알려져 세계적인 보건문제로 남아있다. 결핵 치료를 위한 항결핵제들이 개발되어 있으나 최소한 6 개월 이상의 약물치료가 요구되며 세포 내에서 숙주 면역에 저항하는 결핵균을 실제 어떻게 치료하는지에 대한 작용 기전은 아직도 완전히 규명되고 있지 못하다.

○ 본 연구에서는 결핵 감염 시 항균제 치료 후 자가포식(Autophagy)이라는 세포 내 재활용 시스템이 유도되며 결핵균에 대한 살균 능력을 갖는 항균제는 숙주세포 내 자가포식 활성이 유의하게 증가됨을 알 수 있었다. 만일 자가포식 활성을 차단하는 경우 항결핵제에 의한 결핵균 사멸능이 효과적으로 일어나지 못하였다.

○ 결핵균에 대해 직접 항균작용을 나타내는 항생제 처리 후 결핵균체로부터 활성산소 (Reactive Oxygen Species, ROS)가 생성되었으며 균체 유래 활성산소는 숙주세포막에 존재하는 NADPH oxidase 등을 활성화 하여 다시 세포 내 활성산소를 생성하였다. 이들 균체와 세포 유래 활성산소는 자가포식 기능을 매개한다는 기전을 밝혀냈다. 

○ 초파리 대체숙주 모델 시스템은 선천면역 활성 연구에 매우 유용하다. 본 연구에서는 자가포식 유전자가 결핍된 초파리에 어류결핵균 (Mycobacterium marinum)을 감염시키고 항균제 치료를 시행한 후 자가포식이 결핍된 초파리들은 항균제 치료 후에도 생존율이 현저히 감소되어 있으며 생체 내 균수 역시 증가되어 있음을 알 수 있었다. 이러한 결과는 자가포식이 결핍되면 성공적인 결핵치료가 어렵다는 사실을 처음 보고한 것으로서 숙주 자가포식 활성이 결핵 치료의 필수적인 방어시스템임을 증명하였다.

○ 본 연구진은 자가포식을 차단하였을 때 결핵균에 의한 염증 반응이 감소되는 현상을 발견하여 결핵균 치료 시 외부 물질인 항균제와 결핵균에 의한 비특이적인 염증 현상이 유발될 수 있으나 동시에 자가포식 시스템이 작동됨으로써 잠재적으로 숙주에 해를 끼칠 수 있는 과도한 염증 반응 억제에도 효과가 있음을 규명하였다.

○ 현재, 난치결핵이나 극내성결핵을 치료하기 위한 새로운 항결핵제의 개발이 전 세계적으로 진행되고 있다. 또한 결핵 치료의 기간이 너무 오래 걸리기 때문에 이를 줄이려는 시도 역시 활발히 진행되고 있다. 본 연구 결과는 결핵 뿐 아니라 세포 내 기생하고 있는 병원균에 대한 새로운 항균제 스크리닝과 이를 통한 질환 정복에 중요한 기초자료로 활용될 수 있을 것으로 기대한다. 

용   어   설   명

1. Cell Host & Microbe 誌

 ○ 숙주-병원체 연구 분야에서 최고의 권위를 인정받고 있는 대표과학전문지 (인용지수: 13.762)

2. 자가포식(Autophagy)
 ○ 영양분 고갈 등 세포 스트레스 상황에서 자기 내부 단백질 덩어리나 소기관을 파괴하여 생명체의 항상성을 유지하는 기전으로 최근 인체 면역 방어기전에도 매우 중요한 현상으로 보고되고 있다.

3. 활성산소(Reactive oxygen species; ROS)
 ○ 세포 내 미토콘드리아 호흡 과정 중 산소의 불완전 연소에 의해 생겨나는 화합물로서 세포 내에서 과도하게 생성되면 생체 조직을 공격하고 세포를 산화, 손상시키는 주된 성분이며 유해산소라고도 한다. 또한 미생물 감염이나 이물질을 제거하기 위한 생체방어 작용도 수행한다. 그러나 미량 분비되면 세포 내 중요한 신호전달을 수행하는 등 다양한 기능들이 보고되어 왔다. 본 연구에서는 항결핵제에 의한 자가포식 기능에 활성산소가 중요한 신호로 작용함을 보고하였다.
 

사   진   설   명

[그림설명] 항균제 처리 후 결핵균이 자가포식낭에 포획되는 모습. 마우스 대식세포에 형광을 띤 결핵균(빨강)을 감염시키고 항결핵제를 처리 후 강력한 자가포식이 유도되며 이 때 결핵균은 자가포식낭(녹색)에 포획되어 사멸된다.

[그림설명] 초파리 대체숙주 모델 시스템을 이용하여 자가포식 활성의 중요성 입증 실험.  (위) 자가포식 유전자가 과발현된 초파리 유충에 결핵균을 감염시킨 후 항생제가 포함된 배지에서 사육하는 경우 초파리 fat body(면역관련 내부 장기)에서 자가포식 유전자와 리소좀의 융합이 현저히 증가되었다. (아래) 자가포식이 결핍된 초파리 성충에 어류결핵균을 감염 후 항균제(Amikacin)이 포함된 배지로 옮겨 사육하여도 정상 초파리에서 관찰되는 생존률의 증가는 관찰되지 않았다.  

[사진설명] 조은경 교수(중간)가 공동저자인 김좌진(왼쪽), 진효선(오른쪽), 이혜미 (오른쪽에서 두 번째)와 함께 자가포식을 이용한 결핵 치료 전략에 논의하고 있다.

[사진설명] 조은경 교수(중간)가 공동저자인 김좌진(왼쪽), 이혜미(오른쪽) 박사과정생과 함께 자가포식을 이용한 항결핵제 효과를 측정한 실험결과를 토의하고 있다.