바이오인

핵심내용

-Gastroenterology 발표,“간암을 진단하고 암의 진행을 차단하는 항암제 개발 가능성 열어”-

 □ 활성산소*를 증가시켜 암의 진행을 촉진하는 단백질이 국내 연구진에 의해 발견됨에 따라, 향후 암의 진행을 원천적으로 차단하거나 속도를 늦출 수 있는 가능성이 열렸다.

   * 활성산소 : 생체조직을 공격하고 세포를 손상시키는 산화력이 강한 산소로, 노화, 당뇨, 뇌질환, 암, 관절염 등 현대인의 질병을 유발할 뿐 아니라 암의 증식과 침윤, 전이와 같이 암의 진행속도도 빠르게 하는 중요한 원인이 됨

 ○ 고려대 유영도 교수(52세)와 한국원자력의학원 이기호 박사(53세)가 공동 주도한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 일반연구자지원(기본연구) 및 원자력연구개발사업과 국립암센터의 지원으로 수행되었고, 소화기학 분야의 권위 있는 학술지인 ‘Gastroenterology(소화기병학)’지 최신호(8월 16일자)에 온라인으로 발표되었다.

 (논문명 : Overexpression of Romo1 promotes production of reactive oxygen species and invasiveness of hepatic tumor cells)

□ 활성산소는 세포에서 끊임없이 만들어지면서 생리의 활성을 조절하는데, 이것이 지나치게 많아지면 세포의 DNA, RNA 및 단백질 등에 직접적으로 손상을 입혀 ‘유해산소’라고도 불린다. 따라서 세포는 자신을 방어하기 위해 다양한 항산화 효소와 물질 등으로 활성산소를 제거하면서 인체의 균형을 맞춘다.

 
 ○ 그러나 스트레스 등으로 활성산소가 급증하면, 활성산소의 생성과 제거의 균형이 깨지고, 세포는 큰 손상을 입게 된다. 또한 세포손상이 오랫동안 지속되면 암, 당뇨 및 관절염 등 각종 질병을 일으킨다.

 ○ 사람의 세포 속에서 활성산소를 만드는 곳은 많지만, 그 중 인간 생명의 비밀이라고 불리는 ‘미토콘드리아’는 활성산소를 생성하는 대표적인 기관이다. 미토콘드리아는 사람이 움직이는데 필요한 원동력인 ATP**를 만드는 주요한 곳으로, 에너지를 만드는 과정에서 많은 양의 활성산소를 생성한다. 
    ** ATP(아데노신 3인산) : 모든 생물의 세포 속에 있으면서 에너지 대사에 매우 중요한 역할을

 함

 ○ 그러나 지금까지 암을 포함한 현대인의 각종 질병을 유발하는 활성산소의 생성이 어떤 단백질에 의해 촉진되는지는 명확히 밝혀지지 않았다. 

□ 유영도 교수 연구팀은 미토콘드리아 외막에 있는 단백질이 활성산소의 생성을 촉진한다는 사실을 처음으로 규명하고, 이 단백질을 ‘로모’***라고 이름을 붙였다. 
    *** Romo 1(로모) : Reactive oxygen species modulator 1

 ○ 연구팀은 로모 단백질이 특히 간암환자 조직에 많다(96명중 63명, 60.5%)는 사실을 확인하여 간암을 진단하는 마커로 활용될 수 있는 기반을 마련하였다.

 ○ 또한, 동물실험(생쥐)을 통해 로모 단백질에 의해 증가된 활성산소가 암의 진행을 촉진하고 로모 단백질의 발현을 억제하면 암의 증식과 침윤 및 전이를 효과적으로 막을 수 있다는 사실도 확인하였다. 이는 로모 단백질을 이용해 암의 진행을 차단하고 치료하는 항암제 개발의 가능성을 보여 주는 것이다.

□ 유영도 교수는 “이번 연구는 활성산소의 공장이라 불리는 ‘미토콘드리아’에 있는 로모 단백질이 암세포에서의 활성산소의 양을 증가시키고, 암세포의 진행도 촉진한다는 사실을 처음으로 밝힌 것으로, 향후 암의 진행을 차단하거나 암을 근본적으로 치료하는데 기여할 것으로 기대한다”라고 연구의의를 밝혔다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

Overexpression of Romo1 promotes production of reactive oxygen species and invasiveness of hepatic tumor cells

Jin Sil Chung, Sun-HooPark, Seon Ho Park, Eun-RanPark, Pu-Hyeon Cha, Bu-Yeo Kim, Young Min Chung, Sun Rang Woo, Chul Ju Han, Sang-BumKim, Kyung-SukSuh, Ja-June Jang, Kyoungbun Lee, Dong Wook Choi, Sora Lee, Gi Young Lee, Ki Baik Hahm, Jung Ar Shin, Byung Soo Kim, Kyung Hee Noh, Tae Woo Kim, Kee-Ho Lee, and Young Do Yoo (Gastroenterology, 2012. 8. on line 출판)

1. 연구 배경
○ 현대인의 암, 당뇨, 관절염 등 각종 질병을 유발하는 만성 산화스트레스의 주요한 원인은 활성산소이고 세포 내 주요한 발생 장소는 미토콘드리아이다. 활성산소는 암의 발생뿐만 아니라 침윤과 전이와 같은 암의 진행을 촉진시킨다. 미토콘드리아에서 생성된 지나친 활성산소는 암 침윤의 중요한 매개체인 MMP*라는 효소의 활성도를 증가시켜 암 침윤을 촉진시킨다. 이 중 MMP-2와 MMP-9 효소가 암 침윤에 중요한 역할을 한다. 

*) MMP(matrix metalloproteinase) : 세포 속에 존재하는 단백질 분해 효소로서 조직의 분해 및 재생에 매우 중요한 역할을 함

○ 로모 단백질은 고려대학교 유영도 연구팀에서 처음 발견하였고 미토콘드리아에 위치하는 단백질로서 활성산소의 생성을 촉진하는 역할을 하는 것으로 알려졌다. 암세포에서는 정상세포보다 활성산소가 더 많이 생성되고 있으며 과다한 활성산소는 암의 발생 및 진행을 촉진한다. 그러나 간암세포에서 증가된 활성산소의 원인은 지금까지 잘 알려지지 못 하였다. 

○ 진행된 간암세포는 침윤과 전이가 용이하며 일단 침윤이 일어나면 간암 환자의 생존율은 좋지 않다. 활성산소는 이러한 간암 진행에 중요한 원인이다.

○ 미토콘드리아에서 생성되는 지나친 활성산소는 암 진행에 중요한 역할을 하지만 간암을 포함한 각종 암에서 그 원인과 작용기전은 아직 잘 규명되지 못 하고 있다.

2. 연구결과

본 연구에서는 간암세포에서 지나친 활성산소 증가의 원인이 로모 단백질이라는 것을 발견하였다. 간암세포주에서 로모 단백질의 발현을 감소시켰을 경우 활성산소의 양이 낮아졌다. 또한 간암세포주와 간암 환자의 암세포에서 로모 단백질의 양이 증가한 것을 확인하였다(그림 1). 간암세포에서 양이 증가한 로모 단백질이 암 침윤에서의 역할을 규명하기 위하여 로모 단백질의 양이 적은 세포주에 로모 유전자를 주입하여 단백질의양을 증가시킨 후 암 침윤을 유발하는지를 조사하였다. 그림 2에서 보는 바와 같이 과발현된 로모 단백질은 암의 침윤을 촉진시켰다. 동물실험(생쥐)에서 로모 단백질과 암 전이와의 연관성을 규명하기 위하여 간암세포주에 로모 발현을 감소시킨 후 생쥐의 꼬리에 주입한 후 폐로 전이되는 것을 관찰하였다. 그림 3에서와 같이 로모 발현을 감소시켰을 경우 폐로의 전이를 효과적으로 제어할 수 있었다. 이 밖에도 암 세포에서 로모 단백질의 양이 증가한 간암 환자가 그렇지 않은 환자보다 재발이 빠르고, 생존율이 좋지 않은 것을 발견하였다(그림 4).

3. 결론
○ 간암세포에서 로모 단백질의 발현 증가가 지나친 활성산소의 생성의 원인이다.
○ 모든 간암세포주와 60.5% 간암 환자의 암세포에서 로모 단백질 발현이 증가하였다.
○ 로모 단백질은 간암세포주의 침윤과 전이를 촉진하였다.
○ 간암 환자의 암세포에서 로모 단백질이 과발현되면 환자의 침윤과 전이를 촉진시키고 생존율을 낮게 한다.

4. 연구결과의 의미

본 연구에서는 간암 환자 조직에서 로모 단백질의 양이 증가한 것을 확인하였다. 이러한 결과는 로모 단백질이 간암 진단의 마커로 이용할 수 있다는 것을 의미한다. 또한 로모 단백질에 의하여 증가한 활성산소가 암 진행을 촉진하기 때문에 로모 단백질은 암 진행을 차단하는 항암제 개발에서 새로운 타깃으로 이용이 가능하다.

용   어   설   명

1. 소화기병학(Gastroenterology)지
 ○ 소화기질환 및 간질환 분야의 기초부터 중개연구 및 임상연구 관련 논문 등 관련 전 분야를 출판하며, 미국소화기학회(American Gastroenterological Association)에서 공식 발간하는 세계적으로 권위 있는 학술지이다. 특히 피인용지수(Impact Factor)가 2010년 기준 12.032로서, 과학 분야에서 상위 1.3% 이내에 랭크되며 소화기학 및 간장학(gastroenterology 및 hepatology) 분야의 72개 SCI 급 저널 중 1위에 랭크되는 학술지이다.

2. 로모 단백질(Romo1)
 ○ 로모 단백질은 미토콘드리아 외막에 존재하는 막 단백질로 본 연구팀에 의하여 세계 최초로 발견하였다. 지금까지 로모 단백질에 관한 논문은 총 10편 발표되었는데 본 연구팀이 이 중 9편을 발표하였다. 로모 단백질에 대한 초기 연구에서 로모 단백질은 미토콘드리아 유래 활성산소의 생성을 촉진한다는 것을 발견하였다. 그래서 이 단백질의 이름을 로모(Romo1: reactive oxygen species modulator 1)라고 본 연구팀에서 명명하였다.

사   진   설   명

그림 1. 정상조직과 간암조직을 로모에 대한 항체를 이용하여 염색한 결과 간암조직에서 로모 단백질의 양이 증가하였다는 결과를 보여주는 그림이다. 왼쪽 그림은 정상조직을 로모에 대한 항체를 이용하여 염색한 그림이고 오른쪽은 간암조직을 로모에 대한 항체를 이용하여 염색한 그림이다.

그림 2. 암세포에서 로모 단백질이 증가하면 암 침윤을 촉진한다는 것을 보여주는 결과도이다. 맨 왼쪽 그림은 비교군 세포를 이용하여 암세포의 침윤을 보이덴 체임버(Boyden chamber)를 이용하여 조사한 결과도이고 동일한 암세포에 로모 유전자를 주입시켜 로모 단백질의 양을 증가시킬 경우 왼쪽에서 2 번째 그림에서와 같이 암세포의 침윤이 증가하였다. 이 때 항산화제인 NAC와 Trolox를 암세포에 처리할 경우 로모 단백질에 의한 암 침윤 증가를 차단하였다. 맨 왼쪽 그림은 비교군 세포를 이용하여 암세포의 침윤을 보이덴 체임버를 이용하여 조사한 결과도이고 왼쪽에서 2 번째 그림은 로모 유전자를 과발현 시킨 암세포의 침윤을 조사한 결과도이다. 이 때 항산화제인 NAC와 Trolox를 이용하여 동일한 실험을 하였다.

그림 3. 그림 2의 결과를 동물실험(생쥐)을 통해 증명한 결과도이다. 암세포에서 로모 단백질의 양을 감소시킨 후 암세포가 폐로 전이되는 것을 효과적으로 제어할 수 있음을 알 수 있었다. 왼쪽 그림은 비교군 실험이고 오른쪽 그림은 로모 단백질의 양을 감소시킨 후 암세포가 폐로 전이되는 것을 조사한 결과도이다. 또한 암세포의 전이 결과를 도표로 나타내었다.

그림 4. 암 세포에서 로모 단백질이 증가한 간암 환자와 그렇지 않은 환자의 생존율을 비교하였다. 그림에서와 같이 로모 단백질이 증가한 간암 환자의(빨간선) 생존율이 그렇지 않은 간암 환자보다(파란선) 낮음을 보여 주었다. 로모 단백질이 증가한 간암환자와 그렇지 않은 간암 환자의 생존율을 160 개월간 추적한 후 결과를 도표로 나타내었다.

사진은 (왼쪽부터) 정진실, 이기영, 이소라 박사과정생이 암세포에서 로모 단백질을 추출하고 정량 실험을 수행하고 있다.