바이오인

핵심내용

-한의학연, 비만 억제 체중감소 탁월…안전성 확인 -

 □ 국내 연구진이 한약재 추출물을 이용, 췌장 내 지방 흡수를 줄일 수 있는 치료물질을 개발하고 미국 등 해외 7개국에 특허 출원 및 선급 실시료 5억 2,000만원에 기술이전을 실시했다.

  ○ 한국한의학연구원(원장 최승훈) 김진숙 박사팀이 이루어낸 이번 성과는 교육과학기술부(장관 이주호) 산하 기초기술연구회(이사장 김건) ‘한약재로부터 항비만 신소재 개발 연구’와 한국한의학연구원(한약을 이용한 당뇨합병증 질환예방 및 치료제 연구)의 공동 지원을 받아 수행하였다.

□ 김진숙 박사팀이 마디풀과(科)에 속하는 다년생 한약재에서 추출한 한약기반 치료물질(물질명 : POCUb)로 동물 실험한 결과,

  ○ 지방 분해 세포의 신호 조절과 관련 있는 효소인 포스포디에스테라아제(phosphodiesterase)의 활성을 억제하고 AMPK(AMP-activated protein kinase)의 활성을 촉진함으로서, 체내에 축적된 지방의 분해를 유도하여 체중을 감소시키고 또한 전임상 독성실험에도 안전함을 확인했다.

□ 연구팀은 비만 예방실험과 비만 치료실험 등 2가지 동물실험을 각각 실시했다.

  ○ 첫째, 비만 예방실험의 경우 △음성대조군(정상사료투여군), △고지방 식이 비만유도군(정상쥐에 고지방사료 급이를 통해 비만을 유도하는 군), △실험군(3가지 다른 농도로 POCUb 투여한 군) 등 총 5개 군에 실험을 실시했다. 총 10주간 POCUb를 사료와 혼합하여 경구 투여(입을 통해서 약제를 투여하는 것)했다.

  ○ 둘째, 비만 치료실험의 경우 △음성대조군(정상사료투여군), △고도비만군(정상 체중 대비 2배 이상 고도비만인 쥐), △실험군(2가지 다른 농도로 POCUb 투여한 군) 등 총 4개 군에 실험을 실시했으며, 총 7주간 POCUb를 사료와 혼합하여 경구 투여한 후 체중변화 및 체중증가 정도를 평가했다.

□ 실험 결과 POCUb를 경구 투여했을 때 비만 예방실험의 경우 고지방으로 비만을 유도한 흰쥐 대비 10주 후 최고 61% 체중증가가 억제됐으며, 비만 치료실험의 경우 고도비만 흰쥐 대비 7주 후 최고 84% 체중이 감소되고 비만 쥐에 비해 세포 크기 증가가 억제되는 것을 확인했다.

  ○ 또한, 지방축적에 의해 노랗게 변성되는 지방간 치료 효과 및 고지혈증 억제 효능, 인슐린 내성에 대한 개선 효과를 확인했다.

  ○ 나아가 POCUb 소재의 안전성을 확인하기 위해 △전임상 독성시험인 동물생체 내(In vivo) 소핵시험, △단회투여 독성시험, △13주 반복투여 독성시험을 실시했으며, 이를 통해 POCUb가 안전한 약제임을 확인했다.

□ POCUb는 특허등록(국내 특허번호 1007061330000, ’10.8)을 마쳤으며 최근에는 PCT 출원에 이어 미국 등 7개국 특허등록을 앞두고 있다.

  ○ 한국한의학연구원은 이번에 개발한 한약기반 소재 물질을 의약기업인 (주)아리메드와 최근 기술이전계약을 체결했으며, 조건은 선급 실시료 5억 2,000만원과 경상실시료(매출액의 3%)를 받게 된다.
□ 비만은 심혈관계 질환, 당뇨와 암 발생 위험을 높이는 가장 큰 요인 중 하나로, 비만 예방·치료제 관련 국제시장 2,000억 달러, 국내시장 1,000억 원 규모로 매년 15% 이상 성장하고 있다.

  ○ 이번 연구 성과는 기존 비만치료제들의 부작용에 대한 대안이 뚜렷하지 않은 가운데 나온 성과로 향후 비만 분야에 대해 고부가가치 창출이 가능할 것으로 기대되고 있다.

□ 연구책임자인 김진숙 박사는 “현재 전 세계적으로 비만치료제 시장에서 탁월한 효과를 가진 약이 없고 비만치료제 복용에 따른 자살, 우울증 등 심각한 부작용이 확인되고 있다”며, “이번 결과는 효능이 우수하고 독성 없는 천연 비만치료(예방)제 후보를 도출한 것으로 국민 보건 향상에 크게 기여할 수 있을 것”이라고 밝혔다.

□ ㈜아리메드 성수현 대표이사는 “자체 확인시험에서 우수한 항비만 효능과 안전성이 입증되어 기존 치료법의 단점을 크게 개선할 수 있을 것”이라며, “이번 특허기술과 아리메드의 독창적이고 축적된 천연물 제제기술력을 활용하여 1년 내 전임상 단계에 진입하고, 임상시험을 거쳐 2017년 발매를 목표로 추진할 계획”이라고 밝혔다.

상세내용

붙임1 연 구 결 과 개 요

한약기반 항비만 치료소재 발굴 및 기술이전
Development of herbal medicine based anti-obesity drug candidate and its licensing out

1. 서론
비만은 에너지 소모량에 비하여 섭취량이 많아서 과잉 에너지가 지방으로 축적된 상태를 말한다. 2005년 우리나라 20세 이상 성인의 31.8%가 비만인구로 1995년도 14.8%에 비하여 10년 동안 두 배 이상으로 증가되었다(한국, 국민건강·영양조사). 이러한 비만증가로 사회경제적 손실은 2001년도에 1조7천억이며, 매년 증가하고 있다.

세계보건기구(World Health Organization, WHO)는 비만을 단순한 영양 또는 미용 상 문제가 아닌 치료질병임을 발표하였다. 자체가 갖는 문제점뿐만 아니라, 심혈관계 질환, 당뇨, 호흡기 질환, 골관절염 등을 유발한다.

비만치료제는 포만감 항진제인 '시부트라민', 지방흡수 억제제인 '올리스타트', 향정신성 식욕억제제인 ‘팬터민’ 등으로 시장 매출의 대부분을 차지하였다. 그러나 시부트라민 계열 약물의 경우 혈압상승, 심장박동촉진, 중추신경 흥분, 불안, 불면, 복통, 두통, 변비 등의 부작용으로 2010년 판매 금지 되었다. 팬터민 계열 약물의 경우 향정신성 약품으로 자살충동, 목마름, 심계항진 등의 부작용 및 중독 경향으로 장기간 사용에 문제가 있다. 또한 올리스타트 계열 약물은 부작용으로 소화기 장애, 지용성 비타민 흡수 방해, 지방변, 배변실금, 간손상 부작용으로 의약품 안전성 서한을 배포하였다. 즉 현재 사용되는 모든 비만 치료제들이 부작용이 있어 근본적으로 적합하지 않으며 위험할 수 있다.

따라서 안전하게 비만을 예방 또는 치료할 수 있는 식품 및 천연물에서 유래된 소재 개발의 필요성이 요구되고 있다.

2. 본론
본 연구에서 개발한 항비만 치료 후보소재는 마디풀과(科)에 속하는 다년생 한약재 추출물을 이용하여 개발한 한약기반 치료물질(물질명 : POCUb)로 췌장 내 지방분해효소의 활성을 억제하여 지방 흡수를 줄이며, 지방세포의 신호 조절과 관련 있는 효소인 포스포디에스테라아제(phosphodiesterase, PDE)의 활성을 억제하고 아데노신1인산 의존 단백질 인산화효소(AMP-activated protein kinase, AMPK)의 활성화를 촉진하여 체내 축적된 지방의 분해를 유도하여 체중을 감소시키는 효능을 확인하였다.

또한 후보소재의 약효확인을 위한 동물실험은 비만 예방실험과 비만 치료실험 2 가지를 각각 실시하였다.

첫째, 비만예방실험의 경우 △음성대조군(정상사료투여군), △고지방식이 비만유도군(정상쥐에 고지방사료 급이를 통해 비만을 유도하는 군), △실험군(POCUb 투여군(농도 3가지)) 총 5개 군에 실험을 실시하였으며, 총 10주간 POCUb를 사료와 혼합하여 경구 투여(입을 통해서 약제를 투여하는 것)했다.

둘째, 비만치료 시험의 경우 △음성대조군(정상사료투여군), △고도비만군(정상 체중 대비 2배 이상 고도비만인 쥐), △실험군(POCUb 투여군(농도 2가지)) 총 4개 군에 실험을 실시하였으며, 총 7주간 POCUb를 사료와 혼합하여 경구 투여하였다. 시험 종료 후 체중변화 및 체중증가 정도를 통해 효과를 평가했다.

POCUb를 경구 투여했을 때 비만예방실험의 경우 고지방으로 비만을 유도한 흰쥐 대비 10주 후 최고 61% 체중증가가 억제됐으며, 비만 치료실험의 경우 고도비만 흰쥐 대비 7주 후 최고 84% 체중이 감소된 것을 확인했다. 항비만 효능과 더불어 지방간, 고지혈증, 인슐린에 대한 내성 등에 대한 개선 효과도 확인했다.

더불어 POCUb 소재의 안전성을 확인하기 위한 전 임상 독성시험 (생체 내 소핵시험, 단회투여 독성시험, 13주 반복투여 독성시험)에서 POCUb가 안전한 약제임을 확인했다.

본 기술은 2010년 8월 특허등록(국내 특허번호 1007061330000)을 마쳤으며 국제출원 (Patent Cooperation Treaty, PCT)에 이어 미국 등 7개국 특허등록을 앞두고 있다. 또한 이번에 개발한 한약기반 소재 물질을 의약기업인 (주)아리메드와 최근 기술이전계약을 체결했으며, 조건은 선급 실시료 5억 2000만원과 경상 실시료(매출액의 3%)를 받게 된다.

3. 결론
본 연구에서는 비만예방 및 치료효능이 우수한 한약기반 치료물질 POCUb를 발굴하였다. 기존의 췌장지방분해효소 억제제를 비롯한 항비만 치료제의 부작용을 최대한으로 경감하며, 동시에 비만의 예방 및 치료를 비롯한 지방간, 고지혈증에 우수한 효능을 보이는 천연물 신약후보 물질을 발굴하였다는 큰 의미를 가진다.  이번 연구 성과는 기존 비만치료제들의 부작용에 대한 대안이 뚜렷하지 않은 가운데 나온 성과로 향후 비만치료제 분야에 대해 고부가가치 창출이 가능할 것으로 기대되고 있다.

붙임2  용   어   설   명

1. 췌장지방분해효소
○ 췌장지방분해효소(Pancreatic lipase)란 장관 내 존재하는 소화효소 중 하나로, 경구로 섭취된 지방은 췌장지방분해효소에 의해 모노글리세라이드(monoglyceride)와 유리지방산(fatty acid)으로 분해되어 장관을 통해 체내로 흡수된다. 만약 췌장 지방분해효소가 작용을 하지 못하면 지방은 체내로 흡수되지 못하게 되며, 이러한 췌장지방분해효소의 활성을 억제하는 소재는 비만치료제로 활용 가능하다.

2. 포스포디에스테라아제
○ 포스포디에스테라아제(phosphodiesterase, PDE)는 인체의 대부분의 세포에 존재하는 효소로 세포내 신호전달에 중요한 역할을 하는 환식아데노신 모노포스페이트(cyclic Adenosine monophosphate, cAMP)의 분해에 관여한다. 현재 PDE는 11가지 종류가 알려져 있으며 이중 지방세포에 존재하는 PDE는 PDE3B이다. PDE3B 효소의 활성이 약물에 의해 억제되면 지방세포 내 cAMP 농도가 높게 유지되며, cAMP 에 의해 지방이 분해되는 세포내 신호가 작동되어 결과적으로 체중이 감소하게 된다.

3. 아데노신1인산 의존 단백질 인산화효소
○ 아데노신1인산 의존 단백질 인산화효소(AMP-activated protein kinase, 이하 AMPK)란, 세포내 에너지 상태를 감시하는 에너지 센서로 알려져 있는 효소이다. 일반적으로 비만과 같은 고에너지 상태에서는 AMPK의 활성이 억제되어 있으나, 약물 등으로 AMPK의 활성을 촉진시키면 지방산과 콜레스테롤 합성이 억제되고 반대로 지방산 산화나 해당작용(당을 분해하는 과정)을 촉진하여 체중이 감소하게 된다.

붙임3  사   진   설   명

지방세포 흡수억제효능. 지방성분을 투여한 4시간 동안 체내로 흡수된 지방의 양을 혈액 내 중성지방(triglyceride)을 이용하여 분석한 결과 고지방투여군(적색선)의 경우 2시간 이후 최고로 지방의 흡수가 늘어났으나, POCUb의 투여군(파란색선)에서 지방의 흡수가 억제되었음.

지방세포 내 신호전달 과정. 지방세포네 포스포디에스터라아제 (Phosphodiesterase, PDE)의 활성이 억제되고, 아데노신1인산 의존 단백질 인산화효소(AMP-activated protein kinase, AMPK)가 활성화 되면 지방의 분해가 촉진되어 체중이 감소함.

POCUb를 투여한 항비만 동물실험 결과,
(좌측 그래프) 비만예방 동물실험에서 고지방 식이로 비만을 유도하면서 POCUb 투여한 결과 10주 후 최고 61% 체중증가 억제됨.
(우측 그래프) 고도비만인 쥐에 POCUb 투여한 결과 7주 후 최고 84% 체중이 감소함.
(좌측 사진) 복부지방의 단면을 현미경으로 확인해 본 결과 지방이 축적되어 세포의 크기가 늘어난 비만쥐에 비해 세포의 크기 증가가 억제.
(우측 사진) 부검 시 간조직을 육안으로 확인해 본 결과 지방축적에 의해 노랗게 변성되는 지방간의 치료 효능을 확인.