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핵심내용

-‘뇌행동면역학’지 발표,“면역조절에 의한 뇌신경파괴 막아, 파킨슨병 치료 가능”-

 □ 류머티즘관절염 등 다양한 염증질환을 치료하는데 사용되는 봉독이 파킨슨병에도 효과가 있다는 사실이 국내 연구진에 의해 밝혀졌다.

 ○ 경희대 한의대 배현수 교수(48세)가 주도한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 선도연구센터지원사업(MRC)의 지원으로 수행되었고, 면역학 분야의 권위 있는 학술지인 ‘뇌행동면역학(Brain, Behavior, and Immunity)’지 11월호(11월 1일자)에 게재되었다.

(논문명: Neuro-protective effects of bee venom by suppression of neuroinflammatory responses in a mouse model of Parkinson‘s disease: role of regulatory T cells)

□ 퇴행성 뇌질환의 일종인 파킨슨병은 60세 이상의 노년층의 약 1%가 앓는 대표적인 노인성 질환으로, 뇌의 흑질*에 분포된 도파민**성 신경세포가 점차 소실되어 △떨림 △경직 △운동느림(완만) △자세 불안정 등이 나타난다.

    * 흑질(substantia nigra) : 중뇌의 앞부분에 적핵(red cucleus)이라는 큰 핵과 함께 있는 검은색을 띤 뉴런. 만일 흑질에 이상이 생기면 파킨슨병에 걸림
   ** 도파민(dopamine) : 신경전달물질의 하나로, 뇌신경세포의 흥분전달 역할을 함

 ○ 배현수 교수 연구팀은 파킨슨병이 뇌 자체의 문제라기보다는 면역체계가 교란되면 발생한다는 가설을 세우고, 면역을 조절하여 파킨슨병을 치료하는 약물을 찾고자 시도하였다.

 ○ 중추신경계는 뇌혈관장벽이라는 특수한 구조로 혈액 속의 면역세포들이 자유자재로 출입할 수 없다는 것이 기존 의과학계의 정설이었다. 그러나 최근 다양한 면역세포들이 인체의 뇌에 자유롭게 침입하여 신경염증반응 조절에 중요한 역할을 한다는 연구성과가 속속 발표되고 있다.

 ○ 특히 면역세포 중에서 조절T세포가 파킨슨병의 발생과 악화를 감소시킨다는 사실이 확인되면서, 연구팀은 조절T세포를 증강하면 뇌질환을 치료할 수 있다는 사실에 주목하였다.

□ 배 교수팀은 봉독이 조절T세포의 기능을 효과적으로 증강시킬 수 있는 약물임을 규명하였다.

 ○ 연구팀은 200여종의 한약재를 일일이 탐색한 결과, 꿀벌에서 분리된 봉독이 조절T세포를 증강시키는데 탁월한 효능이 있다는 사실을 확인하였다.

 ○ 파킨슨병에 걸린 동물에 봉독을 넣으면, 파킨슨병에 의해 소실된 도파민성 신경세포의 사멸이 효과적으로 보호되었고, 도파민성 신경세포를 없애는 소신경교세포(마이크로글리아)의 활성도 억제되었다.

 ○ 아울러 연구팀은 조절T세포를 제거한 동물에 봉독을 넣으면, 봉독의 치료효과가 전혀 나타나지 않는다는 사실도 확인하였다.

□ 배현수 교수는 “이번 연구는 뇌질환을 면역조절로 치유할 수 있다는 가설을 확인한 것으로, 특히 한의학에서 오랫동안 안전하게 사용되어온 봉독이 면역조절물질이라는 점에서 더욱 의미가 크다. 앞으로 봉독의 어떠한 성분이 면역조절에 주도적인 역할을 하는지를 밝혀낸다면, 더욱 효능이 뛰어난 파킨슨병 치료제를 개발할 수 있을 것으로 기대한다”고 연구의의를 밝혔다. 

상세내용

연 구 결 과 개 요

Neuro-protective effects of bee venom by suppression of neuroinflammatory responses in a mouse model of Parkinson‘s disease: role of regulatory T cells
Eun Sook Chung, Himchan Kim, Gihyun Lee, Soojin Park, Hyunseon Kim, and Hyunsu Bae
(Brain Behavior and immunity지 발표)

1. 서론

파킨슨병(Parkinson’s disease; PD)은 뇌 흑질(substantia nigra pars compacta)에 있는 도파민 신경세포(dopaminergic neuron)의 선택적 사멸과 그에 따른 선조체(striatum)의 도파민 부족으로 인하여 운동기능 장애를 일으키는 대표적인 퇴행성 뇌질환이다. 소신경교세포(microglia)는 중추신경계에서 일차적인 면역 기능을 담당하는 세포이며, 활성화되면 신경세포의 사멸을 야기할 수 있는 여러 가지 염증매개성 cytokine(TNF-a, IL-1b, IL-6)이나 활성산소군(Reactive oxygen species; ROS)을 생성하게 된다. 소신경교세포에 의한 뇌염증반응이 파킨슨병을 일으키는 주요 병인으로 주목 받고 있다.

최근 파킨슨병의 병변에 있어서, 소신경교세포가 관여하는 선천면역(innate immunity) 뿐만 아니라 적응면역(adaptive immunity)에 대한 이해가 요구되고 있으며, 그 역할 또한 중요한 요소로 작용하고 있다. 실제 파킨슨병 환자의 뇌 흑질에서 침윤된 T 임파구가 관찰되고 있으며, CD4+ T 세포가 제거된 파킨슨병 동물모델에서 도파민 신경세포의 사멸과 소신경교세포의 활성화가 감소됨이 확인되었다. 조절 T 세포는 적응면역 시스템에서 면역관용(immune tolerance)에 중요한 역할을 수행하는 면역세포이다. 파킨슨병 동물모델에서 조절 T 세포를 이식한 경우 소신경교세포의 활성화가 감소되고 도파민 신경세포의 사멸이 방지된다는 연구결과들이 보고되고 있다.

봉독은 한의학에서 염증관련 여러 병증에 사용되고 있는 대표적인 의약품 중 하나이며, 파킨슨병에 대한 치료제로 현재 임상실험이 진행 중에 있다. 최근 본 연구진은 봉독이 조절 T 세포를 증가시킬 수 있으며, 증가된 조절 T 세포에 의해 루푸스(Lupus) 병증이 호전된다는 연구결과를 발표하였다.

본 연구는 봉독 투여에 의해 증가된 조절 T 세포가 뇌염증반응을 감소시켜 도파민 신경세포를 보호할 수 있다는 봉독의 파킨슨병 치료 기전을 규명하였다.

2. 본론

파킨슨병 동물모델에서 봉독 투여에 의한 도파민 신경세포의 보호효과를 확인하였으며, 도파민 신경세포 주변에 있는 활성화된 소신경교세포의 수도 유의성 있게 감소되었음을 확인하였다. 적응면역 시스템의 연관성을 살펴보기 위하여 뇌 흑질로 침윤된 CD4+ T 세포를 확인한 결과 봉독 투여에 의해 또한 유의성 있게 감소하였음을 확인하였다.

봉독 투여에 의해 혈액 내 CD4+CD25+Foxp3+ 조절 T 세포가 증가하였고, 증가된 조절 T 세포의 CD4+ T 세포 활성 억제 기능이 유지됨을 확인하였다.

봉독이 조절 T 세포의 증강을 통하여 파킨슨병 치료효과를 보이는지 확인하기 위하여 조절 T 세포를 제거한 동물로 파킨슨병 동물모델을 제작하여 봉독을 투여하였다. 그 결과, 조절 T 세포가 제거된 동물에서는 봉독 처리에 의한 뇌염증반응 감소 및 침윤된 CD4+ T 세포 감소가 관찰되지 않았으며, 도파민 신경세포 사멸 방지 효과도 나타나지 않았다.
   
3. 결론

이번 연구에서 면역관용 조절에 중요한 역할을 하는 조절 T 세포가 봉독 투여에 의해 증가되었으며, 증가된 조절 T 세포에 의해 뇌염증반응이 감소되어 도파민 신경세포의 사멸방지 효과가 있다는 봉독의 치료기전을 처음으로 규명하였다. 이는 뇌질환을 면역조절을 통하여 치료할 수 있다는 가설을 확인한 연구이며, 이러한 면역조절 물질이 한의학에서 오랫동안 안전하게 사용되어온 봉독이라는 점에서 의미가 있다.

파킨슨병을 비롯한 퇴행성 뇌질환의 치료제 개발에 면역조절이라는 새로운 개념을 도입하였으며, 앞으로 봉독뿐만 아니라 한의학에서 사용되고 있는 면역조절 천연물로부터 뇌질환 치료제를 발굴할 수 있는 새로운 가능성을 제시한 연구이며, 새로운 뇌질환 치료제 개발 분야에 본 연구가 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

용   어   설   명

1. 뇌행동면역학(Brain, Behavior, and Immunity)지
  뇌행동면역학지는 정신신경면역학회에서 발행하는 공식저널로서 신경면역 분야에서 세계적으로 권위 있는 학술 저널이다. (피인용지수: 4.72)

2. 파킨슨씨병
1817년 James Parkinson에 의해 처음 보고된 파킨슨병 (Parkinson's disease; PD)은 흑질 (substantia nigra pars compacta)에 존재하는 도파민성 신경세포 (dopaminergic neuron)의 사멸에 따른 선조체 (striatum)의 도파민 양의 감소에 의하여 진전 (resting tremor), 근육경직 (muscular rigidity), 운동완서 (bradykinesia), 비정상적 자세 (posutural instability), 운동불능 (akinesia) 등의 운동기능에 이상을 초래하는 퇴행성 뇌질환이다. 
 
3. 조절T세포
조절 T 세포는 과도한 면역반응을 억제하는 기능을 갖춘 T 세포중 하나로서 면역기능에 필수적인 세포다. 조절 T 세포의 결핍은 전신에 염증성 병변을 일으키거나 알레르기 반응을 증폭시키는 면역과잉 상황을 일으킨다.

4. 소신경교세포(microglia)
소신경교세포는 중추신경계 (뇌와 척수)에서 일차적인 면역 기능을 수행하는 세포이며, 독성물질이나 면역반응 유도물질의 자극에 의해 활성화 된다. 활성화된 소신경교세포는 외부 독소로부터 신경세포를 보호하기도 하지만, 과도한 활성화는 신경세포에 유해한 염증매개성 싸이토카인 (cytokine; TNF-α, IL-1β, IL-6)이나, 활성산소군 (Reactive oxygen species; ROS)을 생성, 분비하여 신경세포의 사멸을 유도하기도 한다.

사   진   설   명

위 그림은 MPTP에 의해 유도된 파킨슨병 동물모델에서 봉독 투여에 의해 도파민성 신경세포의 사멸이 감소되었음을 보여주는 것이다.

위 그림은 MPTP에 의해 유도된 파킨슨병 동물모델에서 봉독 투여에 의해 소신경교세포의 활성화가 억제되었으며, 활성화된 소신경교세포 주변으로 침윤된 활성T세포의 수가 감소되었음을 보여주고 있다.

위 그림은 봉독 투여에 의해 혈액 내 조절T세포가 증가하였으며, 면역반응 억제 기능이 유지되고 있음을 보여주고 있다.

조절T세포가 제거된 파킨슨병 동물모델에서는 봉독의 치료효과가 나타나지 않았는데, 이는 봉독이 조절T세포의 증강을 통하여 파킨슨병에 치료효과를 가진다는 것을 보여 주는 것이다.

사진은 배현수 교수(오른쪽)와 박사과정학생들이 면역세포 분석을 위해 실험하고 있는 모습이다.