바이오인

핵심내용

-Oncogene지 발표,“피부노화와 피부암의 효과적 예방‧치료 가능성 열어”-

 □ 자외선과 흡연 등에 의해 손상된 DNA가 어떻게 회복되는지에 대한 원리가 국내 연구진에 의해 밝혀져, 향후 피부노화와 피부암을 효과적으로 예방‧치료하는데 새로운 가능성을 열었다.

 ○ 동아대 강태홍 교수(38세)가 주도하고 이태희, 박정민 학생 및 임선희 교수(50세)가 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 일반연구자지원사업(신진연구)과 동남권원자력의학원의 지원으로 수행되었고, 세계 최고 과학전문지인 ‘네이처’의 자매지이자 암 연구 분야의 권위 있는 학술지인 ‘암 유전자(Oncogene)’지 최신호(11월 26일자)에 발표되었다. (논문명: Coordinated regulation of XPA stability by ATR and HERC2 during nucleotide excision repair)

□ 일반적으로 DNA 손상 회복에 관여하는 유전자(NER*)에 돌연변이가 생기면, △조로증 △피부암 △발달장애 △신경이상 등을 동반하는 유전질환(색소성 건피증 등)에 걸린다. 

   * NER(Nucleotide Excision Repair, 뉴클레오티드-절삭 회복) : DNA의 손상된 부위를 인식‧절제하고, 그 부위를 건강한 DNA로 교체하여 회복하는 세포 내 시스템

 ○ 사람의 세포에 자외선, 흡연 및 항암제 등 DNA를 직접 손상시키는 여러 요인에 의해 변형된 DNA를 정상적으로 회복시킬 수 있는 것은 NER이 유일하다. 그러나 만일 DNA가 이러한 손상으로부터 회복되지 못하고 계속 축적되면 DNA의 복제와 전사 과정에 오류()가 발생하고, 궁극적으로 질병이 발생해 노화와 암을 촉진한다.

 ○ 지금까지 자외선 등에 의해 손상된 DNA가 NER에 의해 정상적으로 회복된다는 사실은 잘 알려져 있었다. 그러나 세포 내에서 이 회복과정이 어떻게 조절되는지에 대한 신호전달 체계와 세부 원리는 밝혀지지 못했다.

 ○ 만일 이 체계와 원리를 규명한다면 NER 활성을 자유자재로 제어할 수 있고, NER이 활성화되지 못해 발생하는 피부노화와 피부암 등을 효과적으로 예방·치료하는 가능성이 열리게 된다. 

 ○ 강태홍 교수는 NER에 관여하는 단백질 7개 중에서 XPA*의 활성을 통제하면 NER 전체과정의 속도를 제어할 수 있음을 밝혀낸 바 있다. (‘PNAS’2009와 2010, ‘핵산연구’2011)

   * XPA : NER(뉴클레오티드-절삭 회복)에는 XPA~XPG까지 7개 단백질이 관여하는데 이 중 XPA는 DNA의 손상을 인지하고 확인하는 첫 과정에 관여하는 핵심 단백질

□ 강태홍 교수 연구팀은 특정 효소(HERC2*, ATR**)가 XPA 단백질의 ‘안정성(Stability)’을 조절하여 자외선 등에 의해 손상된 DNA를 정상적으로 복구되도록 돕는다는 사실을 밝혀냈다.

 ○ 이는 기존 연구보다 진일보한 것으로 자외선에 의해 DNA가 손상되면 ATR이 XPA를 인산화시키고, HERC2에 의해 XPA의 분해가 억제됨에 따라 XPA의 안정성이 증가되고, 결국 NER의 속도가 증가된다는 것이다.

   * HERC2(E3 ubiquitin ligase, 헐크투) : 특정 단백질을 인식해 유비퀴틴화를 유도하는 유비퀴틴(단백질분해효소가 분해할 단백질을 인식하는데 중요한 역할을 담당하는 단백질) 연결효소
  ** ATR(DNA damage-dependent checkpoint kinase) : 자외선에 의한 DNA 손상 등을 포함한 복제 스트레스를 인식하고 손상 회복 단백질을 인산화시키는(어떤 물질에 인산을 붙이는 반응) 인산화 효소

□ 강태홍 교수는 “이번 연구성과는 NER의 활성을 제어하여 피부노화뿐만 아니라 피부암을 예방·치료하는 단서를 제공하고, 향후 XPA 단백질의 안정성을 조절하는 물질을 개발하면 피부노화를 지연시키거나 피부암의 치료효과를 증진시킬 수 있는 가능성을 열었다”고 연구의의를 밝혔다. 

상세내용

연 구 결 과 개 요

Coordinated regulation of XPA stability by ATR and HERC2 during nucleotide excision repair

Tae-Hee Lee, Jung-Min Park, Sun-Hee Leem and Tae-Hong Kang

연구요약

자외선에 의해 손상된 DNA가 복구될 때 ATR은 뉴클레오티드-절삭 회복 (Nucleotide excision repair; NER)의 속도를 조절하는 중요한 단백질이다. 뉴클레오티드-절삭 회복에서 핵심 인자인 XPA는 ATR에 의해 인산화된다. 하지만 ATR에 의한 XPA 인산화가 전체 뉴클레오티드-절삭 회복에 미치는 영향에 대해 밝혀진 바는 없다. 이전 연구를 통해 XPA가 HERC2에 의해 유비퀴틴화 되면 분해된다는 사실을 규명하였는데, 본 연구에서는 ATR이 XPA를 인산화 시키면 HERC2가 XPA에 유비퀴틴화 시키는 과정을 억제하여 XPA의 안정성을 증가시킨다는 사실을 밝혔다 (그림 1). 또한, ATR에 의해 XPA가 인산화되면 자외선에 의해 손상된 DNA에 XPA가 더 강력하게 결합하여 회복을 촉진한다는 사실도 규명하였다.

종합해보면 자외선에 의한 DNA 상해시 ATR이 XPA를 인산화시키면 HERC2에 의한 XPA의 분해가 억제됨으로써 XPA의 안정성이 증가되고 전체적인 뉴클레오티드-절삭 회복의 속도가 증가된다. 
본 연구를 바탕으로 XPA의 안정성을 조절하는 물질을 개발한다면 자외선, 흡연 등에 의해 유발되는 피부노화와 피부암의 예방 및 치료에 활용할 수 있을 것이다. 

1. 서론

뉴클레오티드-절삭 회복(NER; Nucleotide Excision Repair)이라 불리는 DNA손상 회복에 관여하는 유전자에 돌연변이가 생기면 조로증, 피부암, 발달장애, 신경이상 등을 동반하는 질환인 색소성 건피증(Xeroderma Pigmentosum), 코케인 신드롬(Cockayne Syndrome), 황결핍성 모발 이영양증(Trichothiodystropy)과 같은 유전질환에 걸린다. 사람의 세포에 자외선, 담배의 벤조피렌 화합물, 항암제 등 DNA에 직접적인 상해를 가하는 물질에 의해 변형된 DNA를 정상으로 회복시킬 수 있는 것은 뉴클레오티드-절삭 회복이 유일하다. DNA에 이러한 손상이 회복되지 못하고 축적되면 DNA 복제(Replication)와 전사(Tranion) 과정에서 에러가 유발되어 유전자 변이가 발생하게 되고, 결과적으로 질병이 초래되고 노화와 암이 촉진된다 (그림 2). 뉴클레오티드-절삭 회복에 관여하는 단백질 가운데 XPA가 결여될 때 자외선에 대한 민감성이 가장 높은 것으로 알려져 있다. XPA는 손상 인식 및 다른 인자의 위치 선정 등 뉴클레오티드-절삭 회복에서 다양하고 중요한 기능을 담당하는 것으로 알려져 있다.

유비퀴틴화, 인산화와 같은 단백질의 번역 후 변형과정은 뉴클레오티드-절삭 회복 단백질의 활성을 조절한다고 잘 알려져 있다. XPA 또한, 이러한 조절을 받고 있는데 ATR에 의해 XPA가 인산화되면 뉴클레오티드-절삭 회복의 속도가 증가된다. 하지만 뉴클레오티드-절삭 회복의 전체적인 세포 내 신호전달 체계와 활성화 기전은 알려져 있지 않다.
 
2. 연구 내용

자외선, 담배, 항암제 등에 의해 손상된 DNA가 뉴클레오티드-절삭 회복에 의해 정상으로 회복된다는 사실은 잘 알려져 있으나, 어떻게 세포 내에서 이 회복 과정이 조절되는지에 대한 신호전달 체계와 기전은 알려진 바가 없다. 본 연구팀은 자외선에 의해 유도된 DNA 손상이 세포 내에서 어떤 신호전달 체계에 의해 수행되며 이와 관련된 인자들의 기능을 상세히 규명하였다 (그림 1).

3. 연구 결과

XPA 단백질의 “안정성(Stability)”을 제어하면 뉴클레오티드-절삭 회복 전체 과정을 통제할 수 있다는 사실을 확인하였다. 인산화-유사 돌연변이 XPA와 인산화될 수 없는 돌연변이 XPA를 가지는 피부세포를 실험에 사용하였다. 자외선에 의한 DNA 손상시 XPA의 인산화가 결핍된 세포에서는 HERC2가 XPA를 유비퀴틴화 시켜 XPA 단백질 양이 감소하고 결과적으로 뉴클레오티드-절삭 회복 활성이 감소하였다. 이와 반대로, 항상 인산화된 상태를 나타내는 인산화-유사 돌연변이 XPA를 가지는 세포에서는 HERC2가 XPA에 유비퀴틴화를 시키지 못해 XPA 단백질 양이 증가하고 전체적인 뉴클레오티드-절삭 회복의 속도로 향상된 것을 확인하였다. 종합해보면 HERC2와 ATR효소가 뉴클레오티드-절삭 회복의 핵심 인자인 XPA 단백질의 안정성을 조절하여 자외선에 의해 손상된 DNA가 정상으로 복구되도록 돕는다는 사실을 밝혀냈다 (그림 1).

 용   어   설   명

1. Oncogene 誌
 ○ 세계적인 과학 잡지 Nature의 자매지로  암 연구 분야의 권위 있는 저널

2. 뉴클레오티드-절삭 회복 (Nucleotide excision repair; NER)
 ○ 자외선, 흡연, 특정 항암제(시스플라틴)에 의해 발생하는 DNA 손상을 제거하는 세포 내 시스템으로 손상된 부위를 인식 및 절제하고 그 부위를 온전한 DNA로 교체함으로써 회복하는 시스템.

3. XPA (Xeroderma pigmentosum group A)
 ○ 뉴클레오티드-절삭 회복의 주요 7개의 인자 중 하나로 손상 인식 및 다른 인자들의 위치 선정을 담당하는 손상 회복의 핵심 단백질.

4. ATR (ATM and Rad3-related)
 ○ DNA 손상 체크포인트 반응에서 자외선에 의한 DNA 손상을 포함한 복제 스트레스 인식하고 손상 회복 단백질을 인산화시키는 인산화 효소.

5. HERC2 (E3 ubiquitin-protein ligase)
 ○ 특정 단백질을 인식하여 유비퀴틴화를 유도할 수 있는 유비퀴틴 연결 효소.

6. ATM (Ataxia telangiectasia mutated)
 ○ DNA 손상 체크포인트 반응에서 DNA 이중 가닥 절단 손상을 인식하고 손상 회복 단백질을 인산화하는 인산화 효소.

7. 인산화 (Phosphorylation)
 ○ 어떤 단백질에 인산이 결합되는 반응을 총칭하는 것으로 인산화 효소로 인해 일어나는 반응. 인산화된 단백질은 특이적인 기능을 수행할 수도 있음

8. 유비퀴틴화 (Ubiquitination)
 ○ 유비퀴틴은 단백질분해효소가 분해할 단백질을 인식하는데 중요한 역할을 담당하는 단백질을 말하며, 유비퀴틴화는 유비퀴틴 연결 효소가 분해될 단백질에 유비퀴틴을 연결하는 반응

9. DNA 손상 체크포인트 반응 (DNA damage checkpoint response)
 ○ 내인적·외인적 요인으로 인한 DNA 손상을 감시하는 반응으로 손상이 인식되면 신호전달 및 효과자 활성을 통해 손상회복 및 세포 사멸을 유도하는 시스템.

사   진   설   명

그림 1. 자외선에 의해 손상된 DNA를 회복하기 위한 뉴클레오티드-절삭 회복 과정에서 XPA 단백질의 안정성이 조절되는 기전

자외선에 의해 손상된 DNA가 복구될 때 ATR은 뉴클레오티드-절삭 회복 (Nucleotide excision repair; NER)의 속도를 조절하는 중요한 단백질이다. 뉴클레오티드-절삭 회복에서 핵심 인자인 XPA는 ATR에 의해 인산화된다. 하지만 ATR에 의한 XPA 인산화가 전체 뉴클레오티드-절삭 회복에 미치는 영향에 대해 밝혀진 바가 없었다. 이전 연구를 통해 XPA가 HERC2에 의해 유비퀴틴화 되면 분해된다는 사실을 규명하였는데, 본 연구에서는 ATR이 XPA를 인산화 시키면 HERC2가 XPA에 유비퀴틴화 시키는 과정을 억제하여 XPA의 안정성을 증가시킨다는 사실을 밝혔다. 본 연구팀은 자외선에 의해 유도된 DNA 손상이 세포 내에서 어떤 신호전달 체계에 의해 수행되는지와 이에 관여하는 인자들의 기능을 상세히 규명하였다.

그림 2. DNA 손상 요인들과 뉴클레오티드-절삭 회복 활성에 따른 세포의 운명

사람에서 자외선, 담배의 벤조피렌 화합물, 항암제 등 DNA에 직접적인 상해를 가하는 물질에 의해 손상된 DNA를 정상으로 회복시킬 수 있는 것은 뉴클레오티드-절삭 회복이 유일하다. DNA에 이러한 손상이 회복되지 못하고 축적되면 DNA 복제(Replication)와 전사(Tranion) 과정에서 에러가 유발되어 유전자 변이가 발생하게 되고, 결과적으로 질병이 초래되고 노화와 암이 촉진된다.

강태홍 교수팀은 자외선 손상에 의한 DNA 회복 기전을 규명하였고, 관련된 인자의 상세한 기능을 밝혔다. 사진은 강태홍 교수(왼쪽), 이태희 석·박사 통합과정(가운데), 박정민 석·박사 통합과정(오른쪽) 학생