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핵심내용

-네이처 자매지 발표, “골절 등으로 인한 뼈 손상에 효과적인 치료제 개발 가능성 열어”-

 □ 국내 연구진이 혈관과 뼈 형성을 촉진하는 단백질을 발견하고 그 원리를 밝혀내, 향후 골절과 골다공증으로 인해 손상된 뼈를 효과적으로 치료할 수 있는 가능성이 열렸다.

 ○ 울산과기대 서판길 교수(60세)가 주도하고 김정민 박사(제1저자)가 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 중견연구자지원사업(도약연구)과 미래유망융합기술파이오니어사업의 지원으로 수행되었고, 세계 최고 과학전문지인 ‘네이처’의 자매지 ‘Nature Communications’ 최신호(12월 19일자)에 발표되었다. (논문명: DJ-1 promotes angiogenesis and osteogenesis by activating FGF receptor-1 signaling)

□ 요즘처럼 강추위가 지속되는 날에는 빙판길로 인해 크게 넘어져 골절이 되는 경우가 종종 발생한다. 골절된 후 뼈가 효과적으로 재생되기 위해서는 조골세포에 의한 뼈 형성과 혈관의 내막을 구성하는 세포(혈관내피세포)에 의한 혈관 생성이 반드시 필요하다. 

□ 서판길 교수 연구팀은 조골세포에서 분비되는 단백질을 모두 분석한 결과, 항산화 스트레스를 조절하는 것으로 잘 알려진 단백질(DJ-1)이 조골세포와 혈관내피세포 사이에 상호 작용하는 중요한 인자라는 사실을 밝히고, 동물 모델에서 그 효과를 확인하였다. 

 ○ 특히 서 교수팀은 DJ-1 단백질의 분비가 조골세포 분화과정에서 증가되고, DJ-1이 단독으로 혈관내피세포에 작용하여 혈관 형성을 유도하며, 사람의 골수로부터 나온 중간엽 줄기세포*의 조골세포 분화를 촉진한다는 사실을 확인하였다.  

   * 중간엽 줄기세포 : 성체줄기세포 중 하나로 뼈, 지방, 연골 등으로 분화가 가능한 세포

 ○ 지금까지 DJ-1 단백질이 세포 내에서 항산화 스트레스를 조절하고 세포를 생존시키는 인자로 작용한다는 사실은 잘 알려져 있지만, 세포 밖에서 어떠한 기능을 하는지는 알려진 바가 없다. 

 ○ 연구팀은 두개골이 결손된 동물 모델을 이용해, DJ-1 단백질이 골 결손 부위에서 뼈와 혈관의 형성을 증가시켜 뼈의 재생을 촉진하는 것을 관찰하였다. 또한 DJ-1이 결핍된 쥐가 골절되면 뼈의 재생도 늦어진다는 사실을 확인하였다.

□ 서판길 교수는 “이번 연구로 DJ-1 단백질이 뼈의 재생을 촉진한다는 사실을 밝혀내, 향후 골절이나 골다공증 등 뼈 질환을 효과적으로 치료하는 의약품 개발에 새로운 가능성을 열었다”고 연구의의를 밝혔다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

1. 연구배경
    골절이 일어난 상황에서, 조골세포에 의한 골 생성과 혈관내피세포에 의한 혈관 생성은 골 재생이 효과적으로 이뤄지기 위해 필수적으로 요구된다. 골 손상 부위에 혈관이 잘 생성되지 못할 경우, 영양소의 제한적 효용으로 인한 골 재생의 실패를 가져올 수 있어 새로운 혈관 생성 인자의 발굴은 골 재생 치료에 도움을 줄 수 있다. 골절 후 회복 과정에 있어, 다양한 세포 간 상호 작용이 이뤄진다고 알려지고 있으며, 그 중 조골세포와 혈관내피세포 간 상호 작용은 골 재생에 있어 중요한 과정으로 알려져 있다. 이러한 세포 간 상호 작용은 세포에 의해 분비되는 단백질에 의해 조절될 수 있고, 조골세포는 다양한 종류의 단백질을 분비하는 것으로 알려지고 있지만, 정확히 어떤 단백질을 분비하여 혈관 생성을 조절하는지에 대해서는 아직까지 많은 연구가 이뤄지지 못하였다.

 2. 연구결과
    본 연구에서는 사람의 골수에서 유래한 중간엽 줄기세포의 조골세포 분화 모델을 이용, 조골세포에서 분비되는 단백질에 대한 총체적인 분석을 통하여, 새로운 혈관 형성 인자를 발굴하고자 하였다. 단백질 동정 결과, 다양한 단백질이 조골세포로부터 분비됨을 확인할 수 있었고, 그 중 DJ-1 (유전자명: PARK7) 단백질을 조골세포와 혈관내피세포 간 상호 작용 인자로서 발굴하였다. 본 연구에서 DJ-1 단백질의 분비가 조골세포 분화 과정에서 증가되어 있고, DJ-1이 단독으로 혈관내피세포에 작용하여 혈관 형성을 유도할 수 있음을 규명하였다. 또한, DJ-1이 중간엽 줄기세포에 작용하여 조골세포로의 분화와 미네랄 형성을 촉진시킴을 확인하였으며, 혈관 생성인자와 골 형성 인자로서 이러한 DJ-1의 작용은 fibroblast growth factore receptor-1 (FGFR-1) 인산화와 하위 신호 전달 과정을 통해서 나타남을 규명하였다. 이러한 세포에서의 DJ-1의 효과는 두개골 결손 동물 모델에서 확인할 수 있었는데, DJ-1 단백질에 의해 골 결손 부위에서의 골 형성과 혈관 형성이 현저하게 증가함을 발견할 수 있었다. 또한 DJ-1이 결핍된 쥐에서 골 결손 후 골 재생이 지연됨을 확인할 수 있었다.
 
3. 연구의의
    현재까지의 연구에서 DJ-1의 기능은 항산화 스트레스 조절, 전사 인자 조절과 같은 세포 내 기능으로 국한되어 왔다. 본 연구에서는 처음으로 DJ-1이 세포 내에서 뿐만 아니라 세포 밖에서 리간드로서 혈관 생성 인자와 골 형성 인자로 작용한다는 점을 밝힌 데 의의가 있다. 이러한 DJ-1의 활성은 골 결손 동물 모델에서 혈관과 골 형성을 촉진하는 결과를 가져오며, 이는 향후 골 재생에 있어서 DJ-1이 효과적인 치료제로 사용될 수 있다는 점에서 본 연구의 의의가 있다.

용   어   설   명

1. 네이처 커뮤니케이션(Nature Communications)지
 ○ 세계 최고 권위의 과학전문지 ‘네이처’의 온라인 전용 자매지인 ‘Nature Communications’지는 여러 학문분야에 대한 종합 저널로서 네이처 출판 그룹 (NPG)에서 공식 발간하는 세계적으로 권위 있는 학술지이다. 특히 피인용지수 (Impact Factor)가 2012년 기준 7.396으로서, 과학 분야에서 상위에 랭크되는 저널이다.

2. DJ-1(유전자명 - PARK7)
 ○  DJ-1은 molecular weight이 20 KDa되는 단백질로, oncogene으로써 처음 발굴되었으며, 파킨슨병, 암과 관련하여 DJ-1의 세포 내 기능에 관한 많은 연구가 진행되어 왔다. DJ-1은 세포 내에서 항산화 스트레스를 조절하고, 세포 생존 인자로 작용한다고 알려져 왔다. DJ-1이 세포 밖으로 분비되어 나온다는 보고는 많이 되어 왔지만, 세포 밖에서 리간드로 작용할 수 있는 가능성에 대해서는 아직까지 밝혀진 바가 없다. 

3. FGFR-1(fibroblast growth factor receptor-1)
 ○ FGFR-1은 발달 과정에서 중요하게 작용하는 성장인자 중 하나인 FGF (fibroblast growth factor)의 수용체 중 하나로, 리간드인 FGF가 FGFR-1에 결합하면 FGFR-1의 인산화를 유도하고, 하위 신호 전달 과정의 활성화를 통하여 그 효과를 나타낸다. FGF와 FGFR의 발현과 활성화는 혈관 형성과 골 형성에 있어서 중요한 과정임이 알려져 왔다.

사   진   설   명

 1) 두개골 결손 동물 모델을 이용하여, DJ-1에 의한 골 결손 부위에서의 골 형성 증가를 micro-CT를 통해 확인하였고 (a,b) 혈관 형성의 증가를 조직 면역 염색법으로 확인하였다 (c,d). 

 2) 두개골 결손 후, DJ-1이 결핍되어 있는 쥐 (DJ-1 KO)에서 골 형성 지표인 무기질 침착율이 감소되어 있음을 확인할 수 있었다.

3) DJ-1의 골 재생 작용 메카니즘