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핵심내용

-서울대 김경진 교수팀, 신경호르몬의 맥동 원인 규명

 □ 국내연구진이 신경내분비학 분야의 40년간 난제였던 GnRH* 분비 주기성의 원인을 세계 최초로 규명하여 성조숙증 등 신경내분비질환치료 관련 연구가 활성화 될 것으로 기대된다.

   * GnRH(gonadotropin-releasing hormone) : 포유류의 뇌시상하부-뇌하수체-생식선을 잇는 신경내분비 축을 조절하는 호르몬으로 뇌시상하부에서 합성되어 뇌하수체에 작용하여 성선자극호르몬의 합성·분비를 촉진

 ○ 이번 연구 결과는 교육과학기술부(장관 서남수) 21세기프론티어사업의 ‘뇌기능활용 및 뇌질환 치료기술개발사업단’ 단장을 역임하고 있는 김경진 교수팀에 의해 밝혀진 것으로 3월18일 세계적으로 저명한 학술지인 '미국국립과학원회보(PNAS)'에 게재됐다.

□ 1시간을 주기로 분비와 휴식을 반복하는 GnRH의 맥동성*은 사춘기를 거쳐 성인이 되면 본격적으로 발현되기 때문에 이에 관한 연구는 성조숙증이나 사춘기 개시 지연 등과 관련하여 사회·의학적으로 많은 관심을 받아 왔다.

   * 24시간보다 짧은 생체리듬(아일주기 생체리듬)의 대표적 생리 현상

 ○ 그러나 GnRH 신경세포가 1,000여개밖에 존재하지 않고 시상하부 영역에 흩어진 GnRH 신경세포의 활성을 동시에 측정하기 어려워 GnRH 맥동원인 규명은 분자세포생물학 분야에서 40년간 난제였다.

□ 연구팀은 키스펩틴*이 GnRH 유전자 발현을 유도함과 동시에 GnRH 신경세포군이 일제히 맥동성을 보이도록 동기화시킨다는 사실을 세계 최초로 밝혀냈다.

   * 키스펩틴(kisspeptin) : 사춘기 개시에 중요한 신경조절물질

 ○ 이 같은 연구결과 도출을 위해 연구팀은 GnRH 유전자 발현에 맞춰 빛을 발광하는 형질전환 생쥐*를 제작하여 GnRH 유전자 발현과 분비를 동시에 측정할 수 있는 기법을 개발하였다.

   * GnRHp- dsLuc transgenic mouse : GnRH 유전자 발현과 같은 패턴으로 루시퍼레이즈(luciferase, 발광 단백질을 만드는 효소)를 발현하도록 유전자를 조작한 생쥐

□ 김경진 교수는 “이번 연구는 신경세포에서 유전자 발현을 실시간으로 관찰하는 기반기술을 구축했다는 점과 맥동성을 나타내는 신경호르몬의 유전자 발현과 분비 기작, 신경세포들 간의 동기화를 규명했다는 점에서 의미가 있다”며, “향후 사춘기 및 성조숙증 등 신경내분비 관련 질환의 이해와 치료에 기여할 것”이라고 밝혔다.

상세내용

용 어   설 명

1. 일주기 생체리듬 (Circadian rhythm)
 지구는 하루를 주기로 자전하고 일 년을 주기로 태양을 돌고 있기에 지구에 살고 있는 인간을 포한한 모든 생명체는 매일 반복되는 낮과 밤의 주기적 변화 속에 살고 있다. 생명체의 생리적, 행동적 변화는 낮과 밤의 지구적 환경에 수동적으로 적응한 것으로 오랫동안 믿어져왔으며 이 현상을 약 24시간의 일주기 리듬(circadian rhythm)이라고 한다. 일주기 리듬을 관장하는 생체시계는 뇌시상하부의 시신경교차상핵(SCN, suprachiasmatic nucleus)에 존재하고, 최근 일주기 생체시계를 가동하는 일련의 시계유전자가 발견되어 시계유전자의 피드백 조절 기작이 활발히 연구되고 있다.

2. 아일주기 생체리듬 (Ultradian rhythm)
 많은 생명현상은 일정한 시간 간격으로 반복되는 주기성을 보인다.  아일주기 생체리듬은 하루 보다 짧은 주기의 생체리듬을 총칭하며 호르몬 분비의 맥동성, 수면 주기 등이 이에 해당한다. 아일주기 생체리듬의 생성 원리는 일주기 생체리듬과 비견하여 거의 알려지지 않은 실정이다. 최근 유전자 발현과 같이 기본적인 생명현상에서 아일주기 리듬이 발견되고, 아일주기 리듬과 일주기 리듬 간의 계층적 상호작용이 속속 보고됨에 따라 아일주기 생체리듬의 중요성은 점증하고 있다.

3. 시상하부(Hypothalamus)
 뇌시상하부는 해부학적으로 뇌하수체 바로 위에 위치하며 해마, 편도체를 포함한 변연계의 일부분으로서 자율신경 조절, 행동조절과  뇌하수체의 신경내분비 조절의 기능을 담당하고 있다. 즉, 신경전달물질과 같은 신경입력을 여러 종류의 신경호르몬 출력으로 전환하는 일종의 전화교환대와 같은 역할을 한다.

4. GnRH (gonadotropin-releasing hormone)
 GnRH는 아미노산 10개로 이루어진 신경호르몬이다. GnRH는 뇌시상하부에서 합성되어 신경세포 말단에서 분비되어 미세한 문맥계를 통해 뇌하수체의 성선자극세포에 작용하여 성선자극호르몬(Gonadotropin)의 합성·분비를 촉진한다. 포유류의 뇌시상하부-뇌하수체-생식선을 잇는 신경내분비 축을 제어하는 두뇌의 조절자인 셈이다. GnRH의 분비는 약 1시간 간격의 맥동성을 보이는 것이 특징이며 이 맥동성의 발달은 사춘기의 개시는 물론 성체에서의 난자의 배란에 중요한 생리적인 조절을 관장하고 있다.

5. 키스펩틴 (kisspeptin)
 Kiss1 유전자의 산물로 뇌사상하부에서 많이 발현 및 분비되는 신경펩타이드이다. 2000년대 초반, 키스펩틴의 수용체인 GPR54 (G protein-coupled receptor 54)에 유전적 이상이 사춘기 개시에 결정적인 영향을 준다는 것이 밝혀진 이래 키스펩틴의 신경활성이 사춘기 개시 및 성조숙증 등에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

6. <미국 국립과학원 회보> (PNAS USA, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)
 <미국 국립과학원 회보>지는 미국국립과학원 (National Academy of Sciences, USA)에서 1914년 창간되어, 수학, 물리학, 화학, 생물학, 의학, 사회학 등 다학제 과학 분야의 연구 논문을 게재하는 저명한 종합학술지이다. 최근 5년 인용지수는 10.472로 세계 최고 수준 권위지이다.

그 림   설 명

단일 신경세포 수준에서 실시간 유전자 발현의 측정을 통해 GnRH 맥동 발진기의 분자세포생물학적 기작을 밝힌 연구 (그림 참조).

그림 1. 두뇌절편 배양법(①)과 실시간 이미징 기술(②)에 기반한 단일 신경세포 수준 실시간 유전자 발현 측정 시스템 및 이로부터 얻은 단일 GnRH 신경세포에서의 유전자 발현 영상 (③).

그림 2. GnRH 신경세포군은 미약한 동기화를 보이나 키스펩틴 처리에 의해 강력히 동기화되며(①), GnRH 신경호르몬 분비 역시 키스펩틴에 의한 활성화에 의해 동시화된다 (②).

그림 3. 본 연구를 통해 새롭게 제시한 GnRH 맥동발진기 모델의 모식도(①). 무작위적 리듬을 보이며 미약하게 동기화되던 GnRH 신경네트웍은 키스펩틴에 의해 활성화되며 유전자 발현과 신경호르몬 분비가 동시화되어 강력한 맥동성을 보인다(②).