바이오인

핵심내용

-체내 혈당 조절 기작을 분자 수준에서 규명 -

- 당뇨병 치료제 개발의 새 장을 열다 -

□ 국내 연구진이 간세포에서 단백질에 의한 혈당 조절 기작을 분자 수준에서 규명하여 당뇨병 연구에 새로운 방향을 제시하였다. 기존 당뇨병 치료제의 한계를 극복하는 새로운 치료제 개발의 장이 열릴 것으로 기대된다.

□ 미래창조과학부(장관 최문기)의 ‘미래유망융합기술 파이오니어사업’ 지원으로 KAIST 김학성 교수, 최정민 박사 팀이 주도한 이번 연구는

 o 혈당 조절에 가장 중요한 역할을 하는 효소인 글루코카이네이즈(glucokinase, 이하 GK)*와 간세

포에서 이 효소의 활성을 조절하는 조절단백질(glucokinase regulatory protein, 이하 GKRP)의 복합체 구조를 처음으로 규명하여, 혈당 변화에 따른 GKRP의 GK 활성 조절 기작을 밝히고, 이를 통해 간에서 체내 혈당이 조절되는 근본 원리를 보여주었다.**

 ※ 간에서 혈당을 직접적으로 감소시키거나, 췌장에서 혈당치를 감지하여 인슐린 분비를 조절하는 효소
 ※※ 동 연구내용은 6.3(월) 세계적으로 권위있는 회보인 미국국립과학원회보(PNAS) 게재

□ 전문가들은 우리나라 성인 10명중 1명이 당뇨병을 앓고 있고, 환자 수는 점차 증가할 것이라고 예측하고 있다.

 o 당뇨병은 주로 노화와 함께 발생하고 그 원인이 다양하며 합병증인 뇌⋅심혈관⋅신경 손상 등이 고혈압 같은 만성질환과 동반되면서 심각한 상황을 초래한다. 다양한 원인에도 불구하고 기존의 치료제 개발은 인슐린을 중심으로 그 분비나 내성을 조절하는데 맞춰져 있었다.

 o 하지만 인슐린 기반의 기존 치료제는 병의 진행에 따라 증가하는 인슐린 저항성과 췌장에서 인슐린 분비 세포의 이상으로 인해 치료효과에 한계가 있었다. 인슐린은 세포의 당 흡수와 혈당 감소 기전을 자극하는 신호 전달물질이므로 혈당 조절 기전에 이상이 있는 경우에는 치료효과 자체를 기대할 수 없었다.

□ 이에 반해 GK는 혈당 감소에 직접 관여하는 효소이고, GKRP를 통한 GK 활성 조절은 간에서만 특이적으로 이루어져 췌장에서의 인슐린 분비를 교란하지 않고 혈당을 조절할 수 있다.

 o 이는 당뇨병을 치료하는 근원적인 방법으로 순환계 혈관으로 가는 혈액 내 혈당을 줄여 심각한 합병증의 원인이 되는 심혈관 및 말초신경 손상을 막을 수 있다.

□ 이번 연구를 주도한 한국과학기술원 김학성 교수는 “본 연구를 통해 밝혀진 GKRP에 의한 GK 활성 조절 기작은 새로운 당뇨병 치료제 개발에 획기적인 도움이 될 것이며, 또한 국민이 체감할 수 있는 연구성과의 하나로 기존의 당뇨병 환자는 물론, 잠재적인 환자들의 복지증진에 큰 도움이 될 것으로 기

대된다”고 밝혔다.

상세내용

연   구   결   과   개   요

 1. 연구배경
    글루코카이네이즈(glucokinase, 이하 GK)는 간에서 혈당을 직접적으로 감소시키거나, 췌장에서 혈당치를 감지하여 인슐린 분비를 조절함으로써 혈당의 항상성 조절의 중추가 되는 효소이다. 따라서 당뇨병 치료제 개발의 타겟으로 지금까지 많은 연구와 신약후보물질의 개발이 이루어져왔다. 하지만 혈당 조절 기작은 간 세포내에서 직접적으로 혈당을 감소시키는 GK와 그 조절 단백질(glucokinase regulatory protein, 이하 GKRP) 간의 상호 역할을 알지 못해 많은 부분이 의문점으로 남아있었다. 

또한 GK에 작용하는 신약의 세포수준 기전도 밝혀지지 않은 상태이다.

 2. 연구내용
    GK와 GKRP는 간세포에서 특이적으로 복합체를 이루어 세포핵에 존재하다가 혈당이 증가하면 GK는 GKRP로부터 분리되어 세포질로 이동해 혈당을 감소시킨다는 것이 알려져 있었다. 그러나 이 같은 연구 결과와는 상반되게 GKRP 유전자를 제거한 쥐에서는 혈당 증가와 같은 당뇨증상이 나타났으며 GKRP가 과 발현된 당뇨병 모델 쥐에서는 당뇨증상이 사라지는 현상이 보고되었다.

    본 연구진은 간 세포에서의 혈당조절 기작을 규명 하고 지금 까지 보고된 상반된 결과의 원인을 밝히고자  X-선 결정학을 이용해 GK 와 GKRP의 복합체 구조를 결정하였다. 연구 결과 GK가 GKRP에 결합해 있을 때는 GKRP가 GK의 역동성을 제한해 GK 활성을 억제한다는 것을 처음으로 밝혔다. 또한 GKRP는 GK가 갖고 있는 포도당 농도 인식기작을 통해 혈당이 높아지면 많은 양의 GK를 세포핵에서 세포질로 이동시킨다는 것을 밝혔다. 이를 통해 GKRP가 혈당치에 따라 세포질 내의 GK양을 조절하며 특히 높은 농도의 혈당에 대응해 많은 양의 GK를 세포질로 보내 혈당을 신속히 낮춘다는 것을 규명하였다.

    GKRP에 결합하여 GK활성을 조절하는 것으로 알려진 fructose-6-phosphate와 fructose-1-phosphate(이하 F6P, F1P)의 결합 구조와 작용기작도 함께 규명하였다. 이로써 F6P, F1P에 기반한 새로운 치료제 개발의 장을 열었다.
 
3. 기대효과
    기존 당뇨 치료제는 체내 혈당조절을 유도하는 인슐린에 주로 초점을 맞추어 개발되었기 때문에 혈당 조절기전 자체에 문제가 있는 환자의 경우에는 치료효과를 기대하기 어려웠다. 그리고 증세가 진행함에 따라 인슐린 저항성과 췌장의 인슐린 분비 이상이 심각해 져서 인슐린을 이용한 기존 당뇨 치료 효과에 한계가 있었다.

    본 연구를 통해 밝혀진 GKRP에 의한 GK 활성 조절 기작은  새로운 당뇨병 치료제 개발에 획기적인 도움이 될 것이다. GK는 혈당 감소에 직접 관여하는 효소이므로 이를 조절하면 직접적이고 빠른 효과를 기대할 수 있다. GKRP를 통한 GK 활성 조절은 간세포에서만 특이적으로 진행되기 때문에 췌장의 인슐린 분비를 교란하지 않고 혈당을 효과적으로 조절 할 수 있다.  당뇨환자에 있어서 간을 통한 혈당 조절 회복은 순환 계 혈관으로 가는 혈액 내 혈당을 줄여주어 심각한 합병증들의 원인이 되는 말초 및 심혈관 손상을 막을 수 있다.

사   진   설   명

그림 1. GK(파랑, 하늘색)와 GKRP(빨강, 주황, 보라색)복합체의 3차원 분자구조 모식도

그림 2. GK와 GKRP에 의한 간에서의 혈당조절기작 모식도

용   어   설   명

 1. 글루코카이네이즈(glucokinase)
  ○ 포도당을 ATP(adenosine triphosphate) 존재하에서 글루코스-6-인산으로 전환시키는 효소

2. Fructose-6-phosphate (F6P)
  ○ C6H13O9P. 분자량 260.14. 해당계의 대사중간체. 물에 녹으며 글루코오스 인산이성질화효소에 의해 글루코오스6-인산에서, 또는 프룩토오스1,6-2인산에서 프룩토오스-2-인산가수분해효소에 의해 생성된다.

 3. Fructose-1-phosphate (F1P)
  ○ C6H13O9P. 분자량 260.14. 과당 대사의 대사중간체. 물에는 쉽게 녹지만 발륨염은 녹지 않는다. 케토헥소 인산화효소에 의해 과당으로부터 생성된다.