바이오인

핵심내용

 □ 국내 연구진이 알츠하이머 유발에 관여하는 단백질, Fc 감마 수용체 IIB(Fc immunoglobulin G receptor IIB)의 기능을 규명해냈다. 알츠하이머 치료와 예방을 위한 약물 개발의 새로운 표적이 될 것으로 기대된다.

 o 서울대학교 생명과학부 정용근 교수 지도로 감태인 연구원(제1저자) 등이 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 글로벌연구실사업(GRL)의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 임상의학 분야 학술지(Journal of Clinical Investigation) 6월 10일자 온라인판에 게재되었다.

□ 알츠하이머는 신경독성 물질인 베타 아밀로이드(Aβ) 단백질의 비정상적인 축적에 의한 신경세포의 사멸에서 비롯되는 퇴행성 뇌질환으로 구체적인 독성기작에 대해서는 알려진 바가 거의 없었다.

 o 특히 세포 외부에 축적되는 베타 아밀로이드가 어떻게 신경세포 내부로 독성을 전달하는지 실마리를 찾는 것이 질병이해의 관건이었다.

□ 연구팀은 알츠하이머 환자의 뇌에서 Fc 감마 수용체 IIB의 농도가 증가한 것에 착안해 베타 아밀로이드와의 상호작용에 주목했다.

 o 쥐의 신경세포에 베타 아밀로이드를 처리하면 세포막에 존재하는 Fc 감마 수용체 IIB의 농도도 함께 증가하는데, 베타 아밀로이드를 인지하는 수용체로서 신경세포 안으로 독성신호를 전달하기 때문이라는 것이다.

 o 실제 알츠하이머 치매 모델 쥐에 이 두 단백질의 결합을 저해하는 펩티드 약물을 처리하면 신경독성과 인지능력 감소가 회복되는 것으로 나타났다.

□ 마찬가지로 베타 아밀로이드의 축적으로 기억력이 저하되는 생쥐에서 Fc 감마 수용체 IIB를 제거하면 신경독성과 기억력 감소가 현저히 회복됨을 알아냈다.

 o 알츠하이머 치매 모델 쥐에서 나타나는 시냅스 감소나 인지능력 감소도 완화된 것이다.  

□ 정 교수는“Fc 감마 수용체와 베타 아밀로이드의 상호작용을 저해하면 알츠하이머 치매에서 나타나는 신경독성과 기억력 감소가 억제될 수 있음을 처음으로 밝힌 것”이라고 밝혔다. 

 o 한편 연구팀은 Fc 감마 수용체 관련 알츠하이머 치매 치료제 개발 건으로 2012년 미국에 특허를 확보(등록) 하였다.

상세내용

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경

 베타 아밀로이드는 알츠하이머 치매의 대표적인 원인물질이다. 유전적,  환경적 요인에 의해 뇌 안의 베타 아밀로이드 양이 증가하면 신경세포의 사멸이나 인지능력의 저하와 같은 신경독성이 나타나게 된다. 하지만, 신경세포의 외부에 축적되는 베타 아밀로이드가 어떻게 신경세포에 직접 영향을 주는지에 대한 연구는 미비한 실정이었다. 따라서 베타 아밀로이드가 직접 결합하여 신경세포에 독성 신호를 전달하는 역할을 하는 세포막 수용체를 찾는 것은 알츠하이머 치매의 이해와 치료제 개발측면에서 중요한 의의를 지니게 된다.
 
 2. 연구내용

 쥐에서 직접 추출한 신경세포(primary neuron)에 베타 아밀로이드를 처리한 후에 증가하는 유전자들을 마이크로어레이(microarray) 방법을 이용하여 찾아내었고, 그 중 Fc 감마 수용체 IIB를 동정하였다. 실제로 정상인과 알츠하이머 치매 환자의 뇌 조직을 비교, 분석하였을 때, 치매환자 뇌에서 Fc 감마 수용체의 양이 현저히 증가되어 있는 것을 확인하였다. 또한 신경세포에 베타 아밀로이드를 처리하였을 때, 역시 Fc 감마 수용체의 양이 증가함을 확인함으로써, 베타 아밀로이드에 의한 알츠하이머 치매에서 Fc 감마 수용체의 역할에 대한 연구를 진행하였다.

 신경세포에 베타 아밀로이드를 처리하면 신경세포의 사멸이 일어난다. 하지만, Fc 감마 수용체가 없는 쥐에서 유래한 신경세포 (primary neuron)의 경우에는 베타 아밀로이드에 의한 신경세포 사멸이 일어나지 않음을 관찰하였다. 한편, Fc 감마 수용체의 N-말단 부분을 정제하여 베타 아밀로이드와 함께 신경세포에 처리하였을 때, 신경세포 사멸이 현저히 감소함을 확인하였다. 정제된 Fc 감마 수용체의 N-말단 부분은 베타 아밀로이드와 직접 결합하는 것을 제시하였고 (그림 1), 실제로 정상인에 비해 알츠하이머 치매 환자의 뇌에서는 Fc 감마 수용체와 베타 아밀로이드가 결합된 형태로 존재함을 확인하였다. Fc 감마 수용체는 N-말단이 세포막 외부로 노출되어 있는 구조를 가지므로, 이 부분이 세포 외부에 존재하는 베타 아밀로이드와 직접 결함함으로써 세포 내부에 독성 신호를 전달하는 것을 확인한 것이다.

 베타 아밀로이드는 신경세포의 장기 증강(long-term potentiation, LTP) 과 시냅스의 형성을 억제함으로써 기억력 감소를 유발하는 것으로 알려져 있다. 정상 쥐의 해마(hippocampus) 조직은 베타 아밀로이드를 처리하면 장기 증강 (LTP) 현상이 억제되는 것이 관찰되지만, Fc 감마 수용체가 없는 쥐의 해마 조직은 베타 아밀로이드를 처리하여도 장기 증강(LTP) 현상이 지속됨을 확인하였다. 또한, 베타 아밀로이드에 의해 시냅스가 감소하는 것 역시 Fc 감마 수용체가 없는 쥐의 신경세포에서는 관찰되지 않음을 확인하였다(그림 2).

 이러한 장기 증강 현상과 시냅스의 형성은 기억력과 연관되어 있으며, 알츠하이머 치매 모델 쥐는 일정 연령이 지나면 장기 증강(LTP) 이 억제되고 기억력과 인지능력이 감소하는 현상을 보이게 된다. 하지만 Fc 감마 수용체를 인위적으로 제거시킨 쥐의 경우에는 베타 아밀로이드에 의한 장기 증강 (LTP)이 회복되고, 행동실험을 통해 확인한 쥐의 인지능력 역시 증가함을 관찰하였다.

 마지막으로, 베타 아밀로이드를 쥐의 뇌 내부에 직접 주입하면 모델 쥐와 유사한 인지능력 감소가 관찰되는데, Fc 감마 수용체와 결합하지 못하게 하는 펩티드 약물을 함께 주입하였을 경우에는 이러한 인지능력의 감소가 회복됨을 확인할 수 있었다.

 3. 기대효과

 본 연구를 통해서 Fc 감마 수용체가 베타 아밀로이드와 직접 결함함으로써 알츠하이머 치매에서 나타나는 신경세포 사멸과 인지능력의 감소에 중요한 역할을 하는 것을 밝혀내었다(그림 3). 따라서 새로운 치료제 표적으로서의 Fc 감마 수용체의 역할을 밝혀냄과 동시에,  알츠하이머 치매의 새로운 치료제 개발에 대한 토대를 제공하였다. 

용 어 설 명

 1. Fc 감마 수용체 IIB(Fc immunoglobulin G receptor IIB ; Fc gamma RIIB)

  ○ B 세포나 수지상세포(dendritic cell)와 같은 면역 세포에 주로 존재하는 수용체로 면역반응을 촉진시키는 다른 Fc 감마 수용체들(I, IIA, III 등)과는 달리 면역반응이 과도하지 않도록 억제하는 역할을 담당한다. 
  ○ 항체 복합체(immune complex)에 의해 B 세포 수용체(B cell receptor)와 함께 연결되면, 항체생성과 면역세포의 증식을 억제한다. 
  ○ 이번 연구에서는 기존에 면역세포에서 주로 기능하는 것으로 알려진 Fc 감마 수용체 IIB가 신경세포에도 존재하며, 베타 아밀로이드에 의한 알츠하이머 치매의 신경 독성을 매개하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 밝혀내었다.

 2. 베타 아밀로이드 (Aβ)

  ○ 유전적 혹은 산발적(sporadic) 요인으로 베타 아밀로이드가 뇌세포에 축적되는 것이 알츠하이머 치매의 주 발병 원인으로 생각되고 있다. 다양한 방식으로 신경세포의 손상 또는 사멸 (apoptosis)을 유발함으로써 뇌의 신경세포 기능을 떨어뜨리게 된다. 
  ○ 아밀로이드 전구체 단백질(Amyloid precursor protein, APP)이 분해효소인 β와 γ-secretase에 의해 순차적으로 절단되면서 생성되는 펩티드로 주로 아미노산 42개로 구성된 베타 아밀로이드가 신경독성의 주 원인

그 림 설 명

그림 1. 베타 아밀로이드와 Fc 감마 수용체 IIB 간의 결합 예상도
베타 아밀로이드의 N-말단 부위와 Fc 감마 수용체 IIB의 결합주머니 (binding pocket) 간의 결합구조를 시뮬레이션을 통해 확인

그림 2. Fc 감마 수용체가 없는 신경세포에서 관찰되는 베타 아밀로이드에 의한 시냅스 감소 저항성을 보임

Fc 감마 수용체가 있는 쥐에서 유래한 신경세포(WT)는 베타 아밀로이드를 처리하면 시냅스의 감소 현상이 관찰되지만 (왼쪽그림, 위), Fc 감마 수용체가 없는 쥐에서 유래한 신경세포 (KO)는 이에 저항성을 보인다. (왼쪽그림, 아래)

그림 3. Fc 감마 수용체 IIB를 통한 알츠하이머 치매 유발 모식도
신경세포 외부에 축적된 베타 아밀로이드가 Fc 감마 수용체 IIB에 결합하면 신경세포의 사멸, 장기 증강 및 시냅스 억제, 기억력 감소와 같은 독성 신호를 전달하며, 결국 알츠하이머 치매를 유발하게 된다.