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핵심내용

- 당뇨망막병증, 미숙아망막병증 치료방법 개선연구 기여 가능 - 

□ 국내 연구진이 실명으로 이어질 수 있는 망막혈관 질환에 대한 치료 실마리를 찾아냈다. 연구진은 혈액공급이 잘되지 않는 망막 부위에 새로 건강한 망막혈관이 생성되도록 하고, 망막신경을 보호하는 혈관생성단백질을 찾아낸 것이다. 향후 당뇨망막병증*과 미숙아망막병증**의 치료방법 개선을 위한 연구의 단초가 될 것으로 기대된다.

  o 특히, 이번 연구결과는 기초연구를 수행하고 있는 안과 전문의 연구원이 이룬 성과여서 더욱 주목받고 있다.

     * 당뇨망막병증 : 당뇨병의 합병증으로 망막조직으로의 불충분한 혈액공급으로 생기는 망막 혈관질환으로 성인실명의 중요한 원인 질환이다.

    ** 미숙아망막병증 : 망막 혈관의 발달이 완성되지 않은 시기에 출생한 미숙아에서 발생하는 망막 혈관질환으로 소아실명의 가장 흔한 원인 질환이다.

  o 한국과학기술원(KAIST) 이준엽 연구원이 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(도약)의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 사이언스 중개의학(Science Translational Medicine) 표지논문(9월 18일자)으로 소개되었다. 이 학술지는 임상의학과 기초과학을 연계하는 중개의학 분야 권위지로 사이언스지 자매지이다.

     (논문명 : Angiopoietin-1 Guides Directional Angiogenesis Through Integrin αvβ5 Signaling for Recovery of Ischemic Retinopathy)

□ 당뇨망막병증의 치료에는 손상된 망막조직을 파괴하는 레이저광응고술이나 혈관증식과 혈액누출을 억제하는 항체치료제*가 적용되고 있다.

  o 항체치료제는 망막신경을 파괴하지 않는 장점이 있지만 한시적으로 혈관증식을 억제할 뿐, 근본적인 해결이 아니어서 반복적인 치료가 필요하다는 한계가 있었다.

     * 항체치료제 : 비정상적인 혈관증식과 혈액누출을 선택적으로 억제하기 위하여 개발된 항체(antibody)로서, 현재 혈관내피세포성장인자(VEGF)를 저해하는 아바스틴(Avastin)과 루센티스(Lucentis) 가 대표적이다.

□ 연구팀은 개체의 발달과정에서 혈관의 생성과 안정화에 필수적이라고 알려진 안지오포이에틴-1* 단백질이 망막혈관의 생성과정에도 중요한 역할을 함을 동물실험을 통해 규명해냈다.

  o 망막출혈에 의한 시력상실의 근본 원인이 되는 망막허혈**을 개선하고 망막신경을 보호하는 단백질을 찾아낸 것이다.

  o 이번 연구결과는 망막조직으로 충분한 혈액을 공급해 망막신경의 기능을 보존하는 방식의 근본적인 치료방법 개발의 실마리가 될 것으로 기대된다.

      * 안지오포이에틴-1(Angiopoietin-1) : 건강한 혈관의 생성을 유도하고 생성된 혈관의 안정화를 유지하는 데 중요한 성장인자

     ** 망막허혈 : 망막 조직에 충분한 혈액 공급이 되지 않는 상태

□ 실제 안지오포이에틴-1을 망막병증 생쥐모델의 안구에 투약한 결과 건강한 망막혈관의 생성이 촉진되어, 망막허혈에 따르는 비정상적인 혈관증식이나 망막출혈로 인한 시력상실이 예방되었다.

  o 이준엽 연구원은 “이번 연구는 안지오포이에틴-1이 망막혈관의 생성과 안정화에 중요한 인자라는 사실을 새롭게 규명함으로써, 단순히 증상을 억제하는 현재의 치료법에서 벗어나 건강한 혈관을 생성하고 혈관의 기능을 강화하는 방식의 치료법으로 패러다임이 전환될 것을 기대한다”고 연구 의의를 밝혔다.

상세내용

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경

   당뇨망막병증과 미숙아망막병증은 각각 성인 및 소아 연령층에서 실명의 가장 흔한 원인이 되는 질환이다. 두 질환은 공통적으로 망막 조직으로의 불충분한 혈액 공급에 의한 비정상적인 망막 혈관의 증식을 특징으로 한다. 정상적인 망막 혈관은 망막조직에 충분한 산소와 영양분을 공급하여 망막 신경세포의 기능 유지에 중요한 역할을 하는 반면에, 저산소증과 염증 등의 원인으로 새롭게 생성된 비정상적인 병리적인 혈관은 불안정한 혈관의 구조로 인해 망막 및 유리체 조직으로의 출혈과 혈액누출, 망막박리를 유발하고, 결국 실명에 이르게 한다.

   비정상적인 망막혈관증식을 억제하여 실명을 예방하기 위하여 위해서 혈관신생을 유도하는 주요한 성장인자인 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) 를 억제하는 치료제들이 최근 개발되어 현재 당뇨망막병증의 대표적인 치료법으로 자리 잡았다. 이러한 항 VEGF 약제들은 병리적인 혈관 신생과 혈액누출을 효과적으로 억제하고 시력을 호전시키는 등 효과적인 것으로 보고되고 있지만, 비정상적인 혈관 생성의 근본적인 원인이 되는 불충분한 혈액공급으로 인한 망막허혈을 개선하지는 못하기 때문에 일시적인 치료효과는 있지만, 지속적으로 비정상적인 혈관증식이 재발하게 된다. 따라서 항 VEGF 약제들은 수개월 마다 안구 내 주사요법을 반복적으로 시술받아야 하는 제한점을 가지고 있다. 이러한 제한점을 극복하기 위하여 본 연구에서는 망막허혈을 근본적으로 개선하기 위해 건강한 망막 혈관의 생성을 유도하는 성장인자인 Angiopoietin-1 에 대해서 연구하였다.

 2. 연구내용

   본 연구에서는 혈관의 정상적인 발달 과정과 안정성 유지에 필수적인 역할을 하는 것으로 알려진 Angiopoietin-1 을 미숙아망막병증 및 당뇨망막병증 생쥐 모델의 안구 내에 주사하여 그 효과를 확인하였다. Angiopoietin-1 은 혈관이 없는 망막허혈 부위에 건강한 새로운 혈관의 생성을 유도하였다. Angiopoietin-1 에 의해 새롭게 생성된 혈관은 정상적인 망막 혈관과 유사하게 혈관주위세포의 지지를 받는 구조적으로 안정된 형태였고, 기능적으로도 혈액의 누출이나 출혈이 없이 망막조직으로 충분한 혈액을 공급하는 건강한 혈관이었다. 결과적으로 Angiopoietin-1 은 망막허혈을 개선하여, 망막허혈에 의해 발생하는 망막 신경세포의 손상을 완전히 예방한다는 사실을 전기 생리학적 검사를 통해서 증명되었고, 이러한 혈관재생 및 신경보호 효과는 항 VEGF 약제보다 우수하였다. 추가적으로 Angiopoietin-1 유전자 과발현 및 결핍 유전자 변형 마우스와 망막 세포의 분리 배양 실험을 통해서 이러한 결과를 재확인하고 그 기전을 증명하였다.

 3. 기대효과

   본 연구는 혈관이 없는 허혈 망막 부위로의 건강한 혈관 생성을 유도하는 성장인자 Angiopoietin-1 및 그와 관련된 수용체, 그리고 신호전달체계를 포함하여 망막병증에서 건강한 망막 혈관이 생성될 수 있는 가능성과 그 세포학적 기전에 대하여 처음으로 규명하였다. Angiopoietin-1 은 정상적인 망막 혈관의 발달 과정과 동일한 기전에 의해 허혈 망막 조직 내로 새로운 혈관 생성을 유도하였고, 동시에 병적인 망막 혈관 신생을 효과적으로 예방하였다. 따라서 이는 Angiopoietin-1 이 당뇨망막병증, 미숙아망막병증, 망막혈관폐쇄질환에서 망막 혈관의 증식 및 그에 따른 합병증의 근본적인 원인이 되는 망막허혈을 개선하는 치료방법으로 적용될 수 있음을 시사한다.

용 어 설 명

1. 당뇨망막병증
  ○ 당뇨병의 대표적인 미세혈관 합병증, 성인 실명의 주요한 원인.
  ○ 만성적으로 고혈당이 지속되면 혈관 내피세포의 기능 이상을 초래, 망막 혈관의 폐쇄로 의한 망막허혈이 발생하고, 그 결과 비정상적인 혈관증식 및 출혈을 초래하여 실명으로 이어질 수 있는 질환

 2. 미숙아망막병증
  ○ 소아 실명의 가장 흔한 원인 질환으로 망막 혈관의 발달이 완성되지 않은 시기에 출생한 미숙아에서 발생
  ○ 망막 혈관이 없는 가장자리 망막 조직의 허혈로 비정상적인 혈관의 증식 및 출혈이 발생하고, 그로 인한 염증 및 망막 견인에 의해 실명으로 이어질 수 있는 질환

 3. Angiopoietin-1
  ○ 혈관의 정상적인 발달과 안정화에 중요한 역할을 하는 혈관 성장인자

 4. VEGF (Vascualr endothelial growth factor)
  ○ 혈관내피세포의 성장을 돕는 단백질

 5. 혈액누출
  ○ 혈관 내에 존재하는 혈액의 구성성분이 혈관 밖으로 빠져나가는 현상

 6. 망막허혈
  ○ 망막조직에 충분한 혈액 공급이 되지 않는 상태

 7. 레이저광응고술
  ○ 망막 조직에 레이저를 조사하여 신경조직의 손상을 유도하는 시술

그 림 설 명

그림 1. 망막병증 생쥐 모델에서의 안구 내 투여한 Angiopoietin-1의 역할

대조군에 비해 VEGF-Trap 치료군과 Angiopoietin-1 (Ang1) 치료군은 병적인 혈관의 증식을 유의하게 억제함 (아래), 추가적으로 Ang1 치료군은 망막 중심부의 무혈관부위(망막허혈)를 향하여 혈관이 생성되었고, 이러한 현상은 VEGF-Trap 치료군에서는 관찰되지 않음 (위).

그림 2. Angiopoietin-1에 의한 망막허혈과 망막 출혈의 감소 및 혈관의 정상화

(좌) 대조군에 비해 Angiopoietin-1 (Ang1) 치료군은 망막허혈부위 면적(화살표)을 유의하게 감소시켰으며, 망막 출혈의 양도 Ang1 치료에 의해 감소함. (우) Ang1 에 의해 새롭게 형성된 혈관은 정상 망막 혈관과 같이 혈관주위세포에 의한 지지를 받는 구조적으로 안정된 혈관임.

그림 3. Angiopoietin-1에 의한 망막 신경 보호 효과

(위) 대조군에 비해 Angiopoietin-1 (Ang1) 치료군은 망막 중앙부 와 주변부의 신경세포의 세포자멸사를 유의하게 억제함. (아래) 이러한 Ang1에 의한 망막 신경 보호 효과는 전기 생리학적 검사인 망막전위도 검사를 통해 확인됨.

그림 4. Angiopoietin-1 이 망막 혈관 생성을 유도하는 기전

Angiopoietin-1은 망막 혈관의 내피세포 (Endothelial cell) 에 작용하여 혈관의 안정성 유지에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 망막의 별아교세포 (Astrocyte) 의 integrin 수용체를 통하여 fibronectin 이라는 세포외기질의 생성을 증가시켜 망막 조직 내로의 혈관 생성의 경로를 안내하는 역할을 함.