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□ 국내 연구진이 손상 DNA 복구과정에 생체시계*가 관여해 하루 중 특정 시간에 DNA 손상복구 효과가 높을 수 있다는 연구결과를 내놓았다. 항암치료의 부작용을 최소화하면서 효과를 증진시키기 위한 시간항암요법**에 대한 근거가 될 수 있을 것으로 기대된다.

* 생체시계(Circadian clock) : 낮에 행동하고 밤에 자거나 하루주기로 등락을 반복하는 호르몬 분비 같은 생명현상의 일주기 리듬을 만드는 우리 몸속의 분자장치

** 시간항암요법(Chronochemotherapy) : 일반적인 항암제를 사용하지만 약리효과가 가장 높은 특정시간에 항암치료를 하여 치료효율을 높이려는 시도

 

o 동아대학교 생명과학과 강태홍 교수가 주도하고, 임선희 교수가 참여한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 신진연구자지원사업지원으로 수행되었고, 국제학술지 핵산연구(Nucleic Acids Research)지 최신호(1월 30일)에 게재되었다.

 

 

□ 시간항암요법은 정상세포 독성을 최소화하면서 암세포에 대한 민감도는 떨어뜨리지 않을 수 있다는 장점으로 주목받고 있다.

o 하지만 우리나라와 미국을 비롯한 대다수의 국가에서는 결정적인 항암제 처리 타이밍에 대한 근거가 부족하여 시행되지 않고 있다.

 

□ 연구팀은 DNA 손상점검반응*에 관여하는 핵심인자인 인산화효소(ATR)**의 활성도가 우리 몸속의 시계단백질인 크립토크롬***의 변화에 따라 24시간 동안 특정 리듬을 갖는다는 것을 밝혀낸 것이다.

* DNA 손상점검반응(DNA damage checkpoint) : DNA 손상시 세포주기를 멈추고 복구를 돕는 반응으로 제대로 작동하지 못하면 손상이 누적된 상태로 세포가 계속 분열해 돌연변이가 축적될 수 있다.

** ATR : DNA에 생긴 손상을 인식하여 회복을 촉진시키는 인산화 효소.

*** 크립토크롬(Cryptochrome) : 생체시계를 구성하는 4대 핵심단백질(Clock, Bmal1, Cryptochrome, Period) 중 하나. Clock과 Bmal1에 의한 전사(Tranion) 활성을 억제

 

o 하루 중 항암제의 약리효과가 가장 높은 시점을 알게 되면 그 시간에 항암치료를 시도하여 치료효율을 높이는 데 기여할 수 있다.

 

□ 실제 항암제 시스플라틴*으로 손상된 생쥐의 간 세포 DNA의 회복속도를 비교한 결과 크립토크롬의 농도가 높을 때와 낮을 때 약 3배 정도 차이가 났다.

* 시스플라틴 : 식도암, 위암 등 고형암 치료에 널리 사용되는 항암제, 탁월한 효과에도 불구하고 신장독성, 신경독성 등의 부작용이 나타날 수 있는 것으로 알려져 이를 극복하려는 연구가 활발함

 

o 크립토크롬의 농도가 높은 시간대에는 크립토크롬에 의한 ATR의 활성화가 촉진되어 정상적인 DNA 회복이 이루어지는 반면, 크립토크롬의 농도가 낮은 시간대에는 ATR이 충분히 활성화되지 못해 DNA 회복속도가 느려져 세포가 사멸한 것이다.

 

□ 강 교수는 “기존 항암치료법의 정상세포에 대한 독성을 줄일 수 있는 시간항암요법에 대한 과학적 근거자료로 활용되고, 나아가 이를 계기로 국내 임상에 빨리 적용될 수 있기를 기대한다”고 밝혔다.

 

 

 

 

 

지구상의 거의 모든 생명체는 지구 자전에 의해 형성되는 밤과 낮의 변화에 적응하기 위해 24시간을 주기로 하는 생명현상의 일주기 리듬(Circadian rhythm)을 보인다. 즉, 낮에 행동하고 밤에 잠을 자는 행동학적 리듬, 하루를 주기로 등락을 반복하는 호르몬의 분비, 체온 변화, 유전자의 발현과 같은 생리학적 리듬 등 일주기 리듬은 거의 모든 생명현상에서 관찰된다. 생체 내에는 이러한 일주기 리듬을 형성시키는 분자 시스템을 생체시계(Circadian clock)라고 부른다.

 

일주기 리듬은 생명체의 건강과 밀접하게 연관되어 있으며, 결과적으로 생체시계의 오작동으로 발생되는 일주기 리듬의 상실은 당뇨, 고혈압과 같은 대사질환의 원인이 되며, 때로는 암과 같은 심각한 질병의 원인이 되기도 한다. 미국 식품의약품안전청(FDA)에서는 일주기 리듬의 상실을 암의 주요 발병요인 중 하나로 꼽고 있다.

 

암을 치료하기 위해 임상에서는 항암화학요법(Chemotherapy)이 최적의 치료법으로 많이 선택되고 있다. 그러한 이유로는 첫째, 거의 모든 암에 대해 적용이 가능하고 암의 진행단계에 상관없이 사용될 수 있고 둘째, 최근 대두되고 있는 표적항암요법에 비해 경제적으로 저렴하고 효과 또한 크게 뒤쳐지지 않기 때문일 것이다. DNA를 손상시킴으로써 암세포를 사멸시키는 항암화학요법은 암환자의 수명을 연장시키는 효과가 있지만, 정상세포의 DNA 또한 손상을 초래하여 신체 기관의 기능을 저하시켜 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 이와 관련하여 최근 몇 년 동안 일부 과학자들 사이에서는 정상세포의 DNA 손상을 최소화하기 위한 방안으로 항암화학요법을 실시하는 ‘타이밍’이 암환자의 생존율에 영향을 미치는 중요한 변수라는 주장이 제기되어 왔지만, 과학적 근거가 충분하지 않아 이 이론을 임상에 적용하는 것은 무리라는 것이 학계의 중론이었다.

 

 

항암제가 정상세포에 미치는 부작용을 최소화하기 위한 방안을 강구하기 위해 항암제에 의해 손상된 DNA가 회복되는 기전이 생체시계(Circadian clock)의 조절을 받는지를 연구하였다. 본 연구를 위해 세포의 생체시계를 동기화(Synchronization)시킨 후 ATR에 의해 매개되는 DNA 손상 점검 반응(DNA damage checkpoint)이 생체시계의 영향을 받는지 분석하였다. ATR은 자외선이나 시스플라틴과 같은 항암제로 인해 DNA가 손상되면 회복을 돕는 DNA 손상 점검 반응의 중추적인 역할을 담당하는 단백질 인산화 효소이다. 동기화된 생체시계는 대략 24시간을 주기로 활성의 등락을 반복하는데, 이때 활성이 최고점일 때와 최저점일 때 각각 시스플라틴을 처리하여 ATR 활성과 DNA회복 속도를 측정하였다. 그 결과 생체시계의 활성이 낮은 시간대가 높은 시간대에 비해 ATR 활성과 DNA 회복이 더 잘 이루어진다는 사실을 확인하였다. 심층연구 결과 생체시계에 의해 만들어지는 크립토크롬의 양에 의존적으로 ATR활성이 증가됨을 확인하였다. 즉, 하루 중 크립토크롬의 농도가 높은 시간대(크립토크롬은 생체시계의 억제자로 작용하기 때문에 이때 생체시계의 활성은 낮음)에는 ATR 활성이 증가하여 손상된 DNA가 빨리 회복되어 정상으로 복구되고, 반대로 크립토크롬의 농도가 낮은 시간대에는 ATR 활성이 감소하여 손상된 DNA의 회복 속도도 감소하여 손상이 누적되어 세포가 노화되거나 사멸된다는 사실을 확인하였다. 본 연구는 생체시계의 핵심인자 중 하나인 크립토크롬이 생체시계로써의 본연의 기능이 아닌 DNA 손상 회복 반응에 관여하여 중요한 조절자 역할을 수행한다는 새로운 기능을 규명한데 의의가 있다고 할 수 있다.

 

 

현행되고 있는 항암화학요법의 단점을 보완하여 안전성과 효율을 높이는 방안으로 정상세포를 보호하면서 암세포를 사멸시킬 수 있는 시간항암요법의 개발로 경제적이며 효과적인 암치료가 가능할 것으로 기대한다(표적항암제 개발 대비 막대한 투자, 개발 비용 절감). 환자의 크립토크롬 발현 프로파일을 분석하여 환자-맞춤형 시간항암요법 구현. 생체시계와 DNA 손상 회복 시스템의 핵심 인자를 조절하는 물질을 개발하여, 암치료의 효율을 높이는 약물로 개발 등의 응용연구로의 연계도 기대된다.

 

 

이번 성과 뭐가 다른가		크립토크롬은 생체시계의 핵심인자임. 본 연구에서는 생체시계 본연의 역할이 아닌 DNA 손상회복 반응의 조절자로서 크립토크롬의 새로운 기능을 규명함
어디에 쓸 수 있나		시간항암요법(Chronochemotherapy)의 효용성에 대한 근거자료 및 임상적용을 위한 토대로 활용할 수 있을  것으로 기대함
실용화까지 필요한 시간은		항암제마다 시간항암요법에 적용되는 ‘타이밍’이 다를 것이므로 각 항암제별로 최적의 치료 타이밍에 대한 근거자료 확보를 위한 연구가 선행되어야 할 것임
실용화를 위한 과제는		현재 연구대상으로 설치류나 사람 세포를 활용하고 있는데 이를 인체 조직수준으로 확장하여 효용성을 타진 후 사람을 대상으로 한 임상연구 등이 필요할 것임
연구를 시작한 계기는		생체시계 유전자가 발견된 1999년 이후 생체시계에 의한 항상성(homeostasis) 조절 연구는 생명과학 분야에 큰 파장을 불러일으키고 있음. 박사후연수기간 동안, DNA 회복 시스템인 NER의 활성이 일주기 리듬을 형성함을 발견하고, 이후 생체시계에 의한 DNA 손상반응(DNA 회복, 세포사멸, DNA 손상점검, 전사조절)에 대해 폭넓게 연구하고 있음
에피소드가 있다면		세포수준에서 일주기리듬을 형성시키는 프로토콜이 소개되었으나 재현하는데 어려움이 많았음. 학회에서 관련 논문의 대가(big guy)를 만나 담소를 나누던 중 논문에는 나와 있지 않은 결정적인 힌트를 얻어 실험에 적용한 것임
꼭 이루고 싶은 목표는		환자-맞춤형 시간항암요법을 구현하기 위한 기초연구성과를 많이 도출하여 경제적이고 효과적인 암치료법이 확산될 수 있도록 노력하겠음
신진연구자를 위한 한마디		본인이 하고 있는 사이언스가 좋은 사이언스라 믿고 정진하면 보상받는 날이 꼭 오리라 믿습니다. Love what you do! Do what you love!

 

○ Oxford University Press에서 발간하는 분자생물 연구 분야의 권위 있는 저널이다. (2013년 Impact factor: 8.278)

○ 일반적인 항암제를 사용하면서 하루 중 약리 효과가 가장 높은 특정 시간에 항암치료를 하여 치료 효율을 높이고 부작용을 줄이는 치료법.

○ 식도암, 위암 등 고형암 치료에 널리 사용되는 항암제, 탁월한 효과에도 불구하고 신장독성, 신경독성 등의 부작용이 나타날 수 있어 이를 극복하려는 연구가 활발함

○ 생명현상의 일주기 리듬(Circadian rhythm)을 생성시키는 우리 몸속의 분자 장치. 4종류의 전사인자(Clock, Bmal1, Cryptochrome, Period)로 구성됨. 대사(Metabolism)에 핵심적인 유전자들의 전사(Tranion) 조절을 통해 낮에 행동하고 밤에 잠을 자는 행동학적 리듬, 하루를 주기로 등락을 반복하는 호르몬의 분비, 체온 변화, 유전자 발현 같은 생리학적 리듬 등 수많은 생명현상의 일주기 리듬을 생성시킨다.

 

○ 생체시계를 구성하는 4대 핵심인자(Clock, Bmal1, Cryptochrome, Period) 중 하나. Clock과 Bmal1에 의한 전사(Tranion) 활성을 억제시키는 전사억제자로 작용함.

 

○ DNA 손상 점검 반응 동안 항암제, 자외선 등에 의해 DNA가 손상되었을 때, 세포주기를 멈추도록 하여 회복을 돕는 단백질 인산화 효소.

 

○ 내인적·외인적 요인으로 인한 DNA 손상이 인식되면 신호전달 및 효과자 활성을 통해 세포주기를 멈추고 DNA 손상회복을 돕거나, 손상이 과할 경우 세포사멸을 유도하는 유전체 안정성 유지에 핵심적인 생체 시스템.

 

 

 

(왼 쪽) 생체시계에 의해 하루 중 크립토크롬(Cry)의 양이 많은 시간대에는 DNA의 손상을 점검하는 ATR 효소를 작동시켜 세포주기를 일시정지시킴으로써 DNA가 회복되는 시간을 확보한다. 그 결과 세포는 충분한 DNA 회복 시간을 통해 정상으로 회복된다.

(오른쪽) 반대로 하루 중 크립토크롬의 양이 적은 시간대에는 ATR이 불활성화 되어 DNA가 회복되는 시간이 불충분해 DNA에 손상이 누적된 채로 세포주기가 지속됨으로써 세포가 노화, 사멸되거나 돌연변이가 축적되어 암 발생의 원인이 된다.  

전통적인 항암화학요법(Chemotherapy)과 동일한 항암제를 사용하지만 시간항암요법은 하루 중 정상세포의 항암제 독성이 가장 적게 발생하는 특정 시간에 항암치료를 실시하여 부작용을 최소화함으로써 암치료의 효과를 증진시킬 수 있다.