바이오인

 

□ 국내 연구진이 관절의 연골*이 닳아 없어지는 퇴행성관절염**의 원인을 밝혀냈다. 고령화에 따른 발병 증가에도 불구하고 수술이나 통증완화 치료 외에 근본적인 치료방법이 없는 실정에서 연골퇴행의 분자적 기전을 규명한 이번 연구는 향후 퇴행성관절염의 예방 및 치료법 개발에 중요한 단서를 제공할 것으로 기대된다.

 

* 연골(cartilage) : 관절조직에서 뼈의 말단을 둘러싸 기계적 힘에 대한 완충작용을 하고, 뼈 사이의 마찰을 줄여 관절의 움직임을 용이하게 해주는 조직

** 퇴행성관절염 : 관절의 연골조직의 퇴행과 뼈의 구조적 변화를 동반하는 질병으로 관절 내 염증 심화 및 통증을 수반, 병리적 원인이 밝혀져 있지 않으며, 노화나 유전적 요인, 비만/외상 등 물리적ㆍ기계적 요인 등으로 유발되는 것으로 알려짐

 

o 광주과학기술원 생명과학부 전장수 교수와 김진홍 박사(제1저자)가 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단의 선도연구센터지원사업 등의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 생명과학 분야 최고 권위지 셀(CELL) 2월13일자에 게재됐다. 한편 셀(CELL)지는 동 성과에 대해 보도자료(Press Release)를 발표하는 등 연구성과의 우수성과 학문적 파급력 등에 대해 주목하고 있다.

 

 

□ 연구팀은 퇴행성관절염 연골세포에서는 아연 이온의 농도가 정상 연골세포와 달리 비정상적으로 높아지는 것을 확인하고, 아연 이온이 세포 내에서 연골퇴행을 유발하는 단백질을 활성화시키는 것을 밝혀냈다.

 

o 연골조직이 스트레스를 받으면 아연 이온을 연골세포 내로 수송하는 단백질(ZIP8)이 많이 만들어져 연골세포 내로 아연 이온의 유입이 크게 증가하고, 아연 이온은 세포핵 내에서 아연 의존성 전사인자*(MTF1)를 활성화, MTF1은 연골기질분해효소**(MMP, ADAMTS) 발현을 유도하는 일련의 과정을 통해 결과적으로 연골이 분해되어 닳는다는 것이다.

 

* 아연 의존성 전사인자 : 유전자의 발현을 조절하는 단백질(전사인자) 중, 아연이온 농도가 높아지면 활성화되는 것, 세포내 아연 항상성을 조절하는 유전자 등을 표적으로 작용함

** 연골기질분해효소 : 연골에서 세포외 기질을 구성하는 물질인 콜라겐과 프로테오글라이칸 등을 직접적으로 분해하는 효소로 MMP와 ADAMTS 등이 대표적이다.

 

o 실제 아연 이온 수송 단백질(ZIP8)이나 아연 의존성 전사인자(MTF1)가 많이 만들어지도록 유전자를 조절한 생쥐의 관절에는 퇴행성관절염이 심하게 유발된 반면, 이들 유전자가 결손된 생쥐는 퇴행성관절염이 유발되지 않았다.

 

□ 동 성과는 아연 이온을 매개로 하는 연골세포의 신호전달 체계를 규명하고, 상위 수준에서 연골퇴행 인자의 발현을 조절하는 유전자를 찾아냄으로써 퇴행성관절염 치료와 예방 연구의 새로운 표적을 제시한 연구로 셀(CELL)지 등 연구계에서 주목받고 있다.

 

o 그 동안 밝혀지지 않았던 관절 내 연골퇴행의 분자적 메커니즘을 규명함으로써, 연골퇴행을 직접적으로 제어하는 방식의 근본적인 퇴행성관절염 예방 및 치료 연구로 이어질 것으로 기대된다.

 

□ 전 교수는 “필수 무기질인 아연의 과다와 세포 내 신호전달 체계가 연골퇴행에 관여하고 있음을 밝힌 데 의의가 있다”고 설명했다.

 

 

 

연골조직이 닳아 없어지는 퇴행성관절염은 점진적이고 비가역적으로 일어나 삶의 질을 떨어뜨리는 퇴행성 질환으로, 노령화의 급속한 진행과 함께 환자 수가 현저하게 증가하고 있다. 2010년 정부 국민건강영양조사에 따르면 50대 이상의 성인 4명당 1명꼴로(28.2%) 관절염을 호소하고 있으며 발병률은 나이가 들수록 높아진다.

 

이러한 퇴행성관절염의 제어를 위한 많은 연구에도 불구하고, 아직 질병의 병리적 원인이 밝혀지지 않았으며, 근본적인 치료방법이 개발도 안 된 실정이다. 현재까지는 수술적 방법 외에는 항염증제 등을 통한 통증완화 등에 그치고 있다. 또한 연골보호제(히알루론산, 글루코사민, 콘드로이틴) 등이 개발되었으나, 세포 및 조직의 퇴행과 연골생성촉진 및 재생유도 등에는 그 효과가 확립되지 않았다.

 

 

본 연구는 연골퇴행의 분자적 조절 메커니즘을 규명함으로써, 연골퇴행을 근본적이고 직접적으로 제어할 수 있는 가능성을 제시하였다. ZIP8 이라는 아연 이온 수송단백질이 연골세포 내로 아연 이온을 유입시키고, 이로 인해 아연 이온 의존성 전사인자 MTF1의 활성이 높아지면서 연골퇴행을 유발하는 다양한 인자들의 발현을 조절해 퇴행성관절염을 근원적ㆍ결정적으로 유발한다는 사실을 밝혀냈다.

 

이는 정상적인 연골세포가 퇴행성 연골세포로 전환되는 과정의 근본적인 메커니즘을 규명한 것으로써, 이 메커니즘의 제어를 통한 효과적인 퇴행성관절염 치료에 대한 발판을 마련하였다는데 큰 의의가 있다.

 

ZIP8이라는 아연 이온 수송체가 사람이나 생쥐의 퇴행연골에서 특이적으로 과하게 발현되고, 이를 통해 연골세포 내 아연의 유입이 크게 증가한다는 점을 확인하였다. 이와 같은 아연의 연골세포 내 유입은 다양한 연골 기질 분해효소인 MMP와 ADAMTS 단백질의 발현을 크게 증가시키는 점을 확인하였고, 반대로 ZIP8의 발현을 억제하거나 약제를 이용해 세포내 아연 유입을 저해함으로써 이러한 연골 기질 분해효소의 발현을 효과적으로 차단할 수 있음을 발견하였다. 실제로 연골세포에서 ZIP8을 특이적으로 과발현하는 유전자 조작 생쥐에서는 노화나 기계적 자극에 의해 일어나는 퇴행성관절염이 크게 가속화되는 점을 발견하였다. 반대로 ZIP8이 결손되면 퇴행성관절염이 일어나지 않는다는 사실도 규명하였다.

 

이와 같은 ZIP8 단백질의 발현증가와 그에 따른 연골세포 내 아연 유입에 의한 연골퇴행이 어떠한 전사인자의 활성조절에 의해 일어나는지 확인하기 위해 수많은 전사인자들의 활성을 분석하였고, 분석을 통해 MTF1이라는 아연 의존성 전사인자를 발굴해 냈다. ZIP8에 의한 연골세포내 아연이온 증가는 MTF1의 세포핵 내로 이동을 유도하고 직접적인 활성화를 가져오게 된다. 활성화된 MTF1 전사인자는 연골퇴행을 직접적으로 유발하는 연골기질 분해효소인 MMP와 ADAMTS 단백질의 발현을 증가시킴으로써, 연골조직을 퇴행시켜 퇴행성관절염을 일으키는 것이다.

 

추가적으로 MTF1을 생쥐의 관절에 인위적으로 과발현 시키면 퇴행성관절염이 심하게 유발되지만, 반대로 MTF1의 결손은 ZIP8의 과발현, 세포 내 아연 유입, 기계적 자극 등에 의해 일어나는 퇴행성 관절염을 효과적으로 제어함을 확인하였다. 또 아연이 생명현상 및 유지에도 필수적인 무기이온인 만큼, 식이를 통해 체내로 섭취되는 아연 이온이 퇴행성관절염에 미치는 영향을 확인해 보았다. 생쥐에 다양한 양의 아연이 포함된 식단을 제공한 결과, 높은 양의 아연을 섭취한 생쥐에서 퇴행성관절염의 진행 속도가 크게 증가함을 알 수 있었다. 이로써 아연 이온이 퇴행성 관절을 일으키는 근본적인 매개로 작용함을 다시 한번 확인할 수 있었다.

 

 

본 연구는 현재까지 알려지지 않은 연골퇴행의 분자적 조절기전을 규명함으로써 퇴행성관절염의 근본원인이 존재함을 밝혔다. 특히 아연을 매개로 하는 세포신호전달 체계와 아연 수송에 관여하는 유전자를 찾아냄으로써 퇴행성관절염의 새로운 표적을 확립하고 보다 효과적이고 용이한 치료법 개발의 실마리를 제공할 것으로 기대된다. 이와 같은 연골퇴행의 분자적 조절 메커니즘의 규명은 연골퇴행을 근본적이고 직접적으로 제어할 새로운 약제의 개발과 치료기술의 실용화로 국민 보건복지 향상에 크게 기여를 할 것이다.

 

○ 셀 프레스(Cell Press)에서 발간하는 생물학 분야 국제학술지

○ 네이처, 사이언스와 함께 과학저널 중 연구자에게 가장 많이 인용되는 저널

○ 2012년도 IF는 31.957이며 생화학 및 분자생물학 저널(290개) 중 1위

 

○ 관절연골 조직의 퇴행과 연골아래 뼈의 구조적 변화를 동반하는 질병으로서 병리적 원인은 아직까지 명확하게 밝혀져 있지 않으나, 노화나 유전적 요인과 같은 생득적 요인 또는 비만 및 외상 등의 기계적 요인에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다.

○ 퇴행성관절염의 진행은 관절 내 염증을 심화시키며 관절의 통증을 수반함으로써 활동의 제약을 가져온다.

 

○ 연골퇴행은 퇴행성관절염의 가장 특징적인 병리현상으로서, 연골세포에 의해 발현되는 MMP와 ADAMTS와 같은 연골기질분해효소에 의해 연골 세포외 기질(Extracellular Matrix)을 직접적으로 분해하는 역할을 한다.

 

 

 

연골퇴행 유발인자는 ZIP8이라는 아연이온 수송체 단백질의 과발현을 유도하고, 이로 인한 연골세포 내 아연이온의 유입이 MTF1이라는 아연-의존성 전사인자의 활성화를 가져온다. 활성화된 MTF1 전사인자는 연골퇴행을 유발하는 대표적인 연골기질분해효소인 MMP 등의 발현을 직접적으로 유도함으로써 퇴행성관절염을 일으킨다.

 

그림 2. 아연 이온 유입과 연골퇴행 기전 관계 모식도

 

염증성 사이토카인(inflammatory cytokines) 또는 기계적 자극(mechanical stress) 등이 연골 세포에 가해지면

(i) 세포막(회색 이중막)에 존재하는 아연 수송 단백질 ZIP8(주황색 복합체)이 많이 만들어지고,

(ii) 세포 내로 아연(빨간색 원) 이온 유입이 늘어나고

(iii) 이 아연이 핵공을 통해 핵(그림 아래 하늘색 반구) 안으로 들어가면 MTF1(파란색 도형)이라는 아연-의존성 전사인자를 활성화시킨다.

(iv) 활성화된 MTF1는 연골기질분해효소 MMP(노란색 도형)와 ADAMTS(분홍색 도형)의 발현을 유도함으로써

(v) 결과적으로 연골퇴행(cartilage degeneration)을 직접적으로 유발하고 퇴행성 관절염을 일으킨다.

 

 

이번 성과 뭐가 다른가		연골퇴행을 유발하는 원인 유전자 및 단백질이 일부 밝혀지기는 했으나 아연 이온(Zn2+)과 아연 이온 조절 단백질이 연골퇴행과 퇴행성관절염에 관여한다는 것을 밝혔다. 특히 아연이온을 조절하는 ZIP8 수송체 및 아연 이온 의존성 MTF1 전사인자 등 아연이온에 의한 항상성 조절 전체 메커니즘과 이에 의한 퇴행성관절염의 발병원인을 밝혔다.
어디에 쓸 수 있나		세포내 아연 이온의 유입, 아연 이온 수송체 ZIP8 단백질과 아연 이온 의존성 전사인자 MTF1의 기능 또는 활성을 억제함으로써 퇴행성관절염의 발병을 근원적으로 막을 수 있을 것으로 예상된다.
실용화를 위한 과제는		퇴행성관절염 치료제 개발을 위해서는 아연 이온 수송체 ZIP8 단백질, 그로 인한 세포내 아연 유입, 아연 이온 의존성 전사인자 MTF1 활성으로 이어지는 일련의 과정 중 하나 혹은 그 이상을 억제할 수 있는 약제의 개발이 필요하다.
에피소드가 있다면		생명현상 및 유지에 필수적인 무기이온인 아연 이온이 연골조직에서 비정상적으로 과다하게 되면 퇴행성관절염이 유발된다. 과유불급(過猶不及)의 전형적인 예.

 

 

 http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(14)00017-8