바이오인

 

□ 국내 연구진이 백혈병과 함께 대표적인 혈액암의 하나로 꼽히는 T세포 림프종의 원인이 되는 유전자 돌연변이를 밝혀냈다. 고형암과 달리 표준 치료방법이 없는 T세포 림프종의 표적 항암치료법 개발연구에 중요한 단서가 될 것으로 기대된다.

 

o 이화여자대학교 생명과학전공 이상혁 교수(공동교신저자), 삼성서울병원 병리과 고영혜 교수(공동교신저자), 성균관대학교 삼성융합의과학원 유해용교수(공동제1저자), 국가생명연구자원정보센터 성민경 연구원(공동제1저자) 연구팀이 수행한 이번 연구는 미래창조과학부의 바이오의료기술개발사업 및 삼성생명과학연구소와 삼성암연구소의 암유전체 사업, 광주과학기술원 시스템생물학인프라구축사업 등의 지원으로 수행되었고, 유전학 분야 국제학술지 네이처 제네틱스(Nature Genetics) 3월 3일자 인터넷판에 게재되었다.

 

 

□ 65세 이상의 고령자에게 많이 발생하는 혈관면역모세포성 T세포 림프종(AITL)*은 고형암에 비해 유전적·병리적 원인 규명의 어려움 때문에 아직 국제적 표준 치료 방법이 없는 실정이었다.

 

* 혈관면역모세포성 T세포 림프종(AITL) : 림프절에서 발생하는 말초 T세포 림프종의 흔한 형태

※ 국내 림프종 환자는 약 5,000여명(’11년기준, 국립암센터)으로 악성림프종의 치료는 항암제가 근간이며 방사선 치료와 조혈모세포이식을 할 수 있음

 

□ 연구팀은 AITL 환자들의 유전체를 분석한 결과 53.3%의 빈도로 RHOA 유전자*에 변이가 나타남을 알아내고 AITL의 원인성 돌연변이로 RHOA를 지목하였다.

** RHOA 유전자 : Ras 유사 유전자족의 하나로 GTP(구아노신 3인산)에 결합하여 이를 가수분해시키는 작은 G단백질의 일종으로, 액틴(미세섬유) 세포골격의 재구성을 통한 세포의 탈부착 조절, 세포주기 조절 및 세포사멸 등의 다양한 신호전달과정에 참여하며 대장암, 유방암 등에서 암세포를 활성화시킴

 

o 병리학적 양성이 특이한 AITL에 대한 이해는 물론 RHOA를 타겟으로 하는 표적 치료법 개발연구의 실마리가 될 것으로 기대된다.

 

□ 239명의 림프종 환자의 검체에 대한 추가검증을 통해 해당 돌연변이가 T세포 림프종에만 존재하는 특별한 것임을 확인한 것이다.

 

o 실제 RHOA 유전자에서 17번째 아미노산인 글리신이 발린으로 바뀌는 돌연변이가 있는 경우 세포증식이 활발해지고 암세포가 정상조직을 침범하는 침윤성 등의 발암성이 증가하는 것으로 나타났다.

 

o 신호전달 갈래길의 조절자 역할을 하는 RHOA에 돌연변이가 발생하면 단백질 구조변형으로 인해 GTP와 결합하지 못하게 되고, 세포 증식, 사멸, 분열, 골격 재모델링 등의 후속 신호에 이상이 생기면서 결국 림프종이 발생한다는 분자적 기전을 제시한 것이다.

 

□ 이상혁 교수와 고영혜 교수는 “지금까지 소외되었던 T세포 림프종의 유전체 연구를 통하여 높은 빈도의 원인성 유전자 변이를 찾고 기능 검증을 수행하였으며 세포신호전달 기전을 제시함으로써 T세포 림프종의 치료법 개발을 위한 새로운 표적을 제시한 연구”라고 밝혔다.

 

 

 

림프종은 백혈병보다 흔한 혈액암으로 간, 폐, 신장과 같은 전신 조직으로 전이되어 고형종양을 형성하는 심각한 질환이다. 그 중 T세포 림프종은 비중이 높지는 않지만 65세 이후의 노년에 주로 발병하고 재발이 많아 치료 효과가 떨어진다.

차세대염기서열분석법을 이용한 암 유전체 연구가 세계적으로 활발히 진행되고 있으나, 대상 질환이 빈도가 높은 폐암, 유방암, 대장암, 뇌종양 등의 고형암에 집중되어, T세포 림프종 발병의 유전적·병리적 원인과 분자생물학적 기전에 대한 이해가 부족하며 표준적 화학치료방법이 정립되지 않았으며 표적 항암치료제도 존재하지 않는 실정이다.

 

본 연구는 차세대염기서열분석법을 이용한 유전체 연구를 통하여 AITL T세포 림프종에서 유전자 돌연변이의 유형을 밝히고, 원인성 돌연변이로 RHOA 유전자 변이를 찾고 분자생물학적 기능과 임상적 의의를 규명하였으며, 림프종 발병의 포괄적인 세포신호전달 네트워크 모델을 제시하였다.

 

먼저 AITL 림프종 환자 9명의 검체를 차세대염기서열결정법으로 분석하여 체세포 돌연변이의 유전체적 유형을 제시하였고, 유난히 빈도가 높은 RHOA 유전자와 CD28 유전자의 돌연변이를 발굴하였으며 공개 자료와의 비교를 통하여 이들이 T세포 림프종에 특이적임을 밝혔다.

 

특히 높은 빈도를 보인 RHOA 유전자의 돌연변이에 대해서는 239명의 림프종 환자에 대하여 추가 검증 실험을 수행하였고, 그 결과 B세포 림프종에서는 해당 돌연변이가 전혀 없으며 AITL 림프종 환자에서 53.3%의 빈도로 나타남을 발견하였다. 또한 분자세포생물학적인 기능 규명을 위한 다양한 실험을 수행하여 RHOA 유전자 돌연변이로 인하여 세포증식과 침윤성 같은 발암성이 증가하며, 세포신호전달 매개체인 GTP와의 결합이 어려워짐을 증명하였다. 또한 단백질 구조 모델링과 컴퓨터 시뮬레이션을 통하여 GTP 결합 이상의 분자적 원인을 밝혔다.

 

추가적으로, AITL 림프종 발병의 기전 규명을 위하여 본 연구에서 생산된 유전자 발현 데이터에 공개된 발현 자료를 통합하여 시스템 생명정보학적인 방법으로 분석함으로써 암 발생에 기여하는 주요 세포신호전달 네트워크의 모델을 세계 최초로 제시하였다.

 

본 연구는 아직까지 분자생물학적 기전이 전혀 알려지지 않은 T세포 림프종에 대하여 유전적 소인과 기전의 모델을 처음으로 제시하였다는데 큰 의의가 있다. AITL T세포 림프종은 보통 항암 화학치료를 적용하는데 아직 국제적인 표준 치료법이 확립되어 있지 않으며, 다른 암종과 같이 치료효과가 높은 표적 항암치료제도 없는 실정이다. 본 연구에서 발굴한 발암의 원인이 되는 유전자 변이와 세포신호전달 기전의 이해에 근거한 핵심 조절 유전자는 이들을 타겟으로 하는 새로운 약제나 표적 치료제의 개발로 연결되어, 향후 AITL T세포 림프종에 대한 치료기술 실용화를 위한 발판이 될 것이다. 이를 통하여 림프종의 치료 효율을 높여 우리나라는 물론 전 세계적으로 보건복지 향상에 크게 기여할 것으로 기대된다.

 

○ 네이처 출판사(Nature Publishing Group)에서 발간하는 유전학 분야의 국제학술지

○ 네이처, 사이언스, 셀에 못지않게 연구자에게 가장 많이 인용되는 저널

○ 2012년도 IF는 35.209이며 인용지수 대상 8471 저널 중 전체 11위

○ T세포 림프종은 인체의 가장 중요한 면역체계인 림프계에서 림프절을 침범하는 T세포로 인하여 발생하는 암으로, 백혈병과 함께 대표적인 혈액암의 하나

○ 그 중 AITL 림프종은 림프절에서 발생하는 말초 T세포 림프종의 흔한 형태로, 65세 이상의 고령자에게 많이 발생하고 다른 림프종에 비하여 재발이 많으며, 대부분 항암화학치료를 적용하나 국제적 표준 치료방침은 없음

3. 차세대염기서열분석법(Next-Generation Sequencing, NGS)

○ DNA 염기서열을 초고속으로 분석하는 기술로서, 개인 유전체 지도의 해독 비용을 수백만 원 수준으로 낮추어 유전정보 기반의 질병 원인 규명 및 치료와 같은 맞춤의료의 기반이 되는 첨단 기법

 

○ Ras 유사 유전자족의 하나로 GTP(구아노신 3인산)에 결합하여 이를 가수분해시키는 작은 G단백질의 일종으로, 액틴(미세섬유) 세포골격의 재구성을 통한 세포의 탈부착 조절, 세포주기 조절 및 세포사멸 등의 다양한 신호전달과정에 참여하며 대장암, 유방암 등에서 암세포를 활성화시킴

○ 세포분열 과정에서 체세포의 일부에 돌연변이가 일어나는 유전적 변형으로 자외선, 화학물질 등의 환경적 요인에 기인하며, 암을 포함한 다양한 질병의 원인이 됨. 암 유전체 연구의 경우 대부분은 정상조직에는 없고 암 조직에서만 존재하는 유전적 돌연변이를 의미함

 

○ 유전체, 발현체와 같은 대용량 데이터의 분석을 통하여 생명 시스템을 네트워크 상호작용의 관점에서 모델링하고 해석하고자 하는 생명과학(BT)과 정보과학(IT) 분야의 대표적 융합학문

 

 

RHOA 유전자에서 만들어지는 RHOA 단백질은 세포신호전달의 중요한 매개체인 GTP(구아닌 3인산)에 결합하여 이를 잘라내는 G단백질의 일종으로, 이런 GTP의 가수분해는 후속 신호전달과정의 활성화에 결정적인 역할을 한다. T세포 림프종에서는 돌연변이에 따른 RHOA 단백질의 구조 변화로 인하여 RHOA 단백질과 GTP 결합에 문제가 생기고, 그 결과 세포의 증식과 침윤성이 증가하여 암이 발생하는 것으로 보인다.

 

외부 항원에 의한 후천성 면역의 핵심역할을 하는 T세포에서 RHOA는 T세포 수용체의 신호전달과 세포외기질 수용체의 신호전달의 균형을 맞추는데 핵심적인 역할을 담당한다. 본 연구팀에서 찾은 T세포 림프종에서 돌연변이를 보이는 유전자를 번개 기호로 표시하였는데, 이는 T세포 림프종의 발생은 유전자 돌연변이로 인하여 T세포 수용체 신호전달에서 RHOA로 이르는 과정에 문제가 생긴 것에 기인함을 보여준다. 그 결과 세포 생존, 사멸, 분열, 골격 재모델링, 염증 등의 조절과정에 이상이 생기고 림프종이 발생한다.

 

 

이번 성과 뭐가 다른가		차세대염기서열분석법을 이용한 유전체 연구를 통하여 T세포 림프종 발생의 원인이 될 것으로 추정되는 RHOA 유전자 돌연변이를 발굴하였고 세포신호전달 네트워크 차원의 기전을 최초로 제시
어디에 쓸 수 있나		암 발병의 원인성 돌연변이를 찾았고 그 기전에 대한 이해를 바탕으로 T세포 림프종 치료법의 개발에 크게 기여할 것으로 기대
실용화를 위한 과제는		해당 돌연변이의 발암성 여부를 동물모델에서 확인하고, 환경이 잘 정의된 세포주에서 체계적인 유전자 변형 실험을 통하여 정확한 기전 규명 및 약물의 효과 규명 등이 실용화를 위한 선결 과제
에피소드가 있다면		미국 컬럼비아대학의 연구팀, 일본 동경대와 쓰쿠바대학 연구팀도 유사한 연구 성과를 같은 시기에 Nature Genetics에 발표하여 암 유전체 연구의 치열한 국제 경쟁을 체감