바이오인

 

□ 국내 연구진이 치매, 당뇨, 암, 파킨슨 병 등과 연관된 단백질 응집*현상의 새로운 원인을 밝혀냈다. 질환유발 뿐 아니라 단백질 의약품 개발의 걸림돌이 되는 단백질 응집 성향을 정확히 예측할 수 있어 신약개발 등 후속연구가 활발해질 것으로 기대된다.

 

* 단백질 응집 : 단백질이 비정상적으로 축적되면서 응집체를 형성하는 현상. 비정상적인 단백질 응집체는 독성을 띨 수 있으며 독성 응집체는 주변 세포들의 기능장애와 세포사멸을 초래해 질환으로 이어질 수 있다. 단백질 응집은 다양한 퇴행성 신경질환 뿐 아니라 제2형 당뇨, 암 등 여러 질환의 공통된 병인으로 알려져 있다. 차세대 의약품인 단백질 신약개발에서도 단백질 과발현에 의한 응집물 형성이 걸림돌이 되고 있다.

 

o 숙명여자대학교 화학과 함시현 교수팀이 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(핵심)의 지원으로 수행되었고, 화학분야 국제학술지 앙게반테 케미 (Angewandte Chemie International Edition) 2월 24일 온라인판에 게재되는 한편 그 중요성을 인정받아 4월호 표지논문으로 선정되었다.

 

 

□ 단백질 응집으로 인한 관련 질환을 극복하기 위해 문제가 되는 단백질의 응집성향을 제어하려는 연구가 활발하나 대부분 단백질 자체 특성에 초점을 맞춰 한계가 있었다.

 

o 때문에 먼저 단백질 응집 원리를 분자수준에서 이해하고 예측하는 방법을 개발하는 것이 필요한 실정이었다.

 

□ 함 교수 연구팀은 물이 우리 몸 안에 가장 많은 부분을 차지한다는 사실에 착안해 단백질과 물의 상호작용을 정확히 구현하는 기술을 독자적으로 개발했고, 이로부터 생체 내 질환 단백질의 응집현상을 정확히 예측할 수 있음을 입증했다.

 

o 생체 내에서 질병으로 이어질 수 있는 단백질의 응집을 분자수준에서 제어할 수 있는 방법을 제시한 것으로 관련 질환의 이해에서 나아가 치료제 개발 등 후속연구를 위한 실마리가 될 것으로 기대된다.

 

□ 연구팀은 물과의 상호작용이 단백질 응집성향을 결정하는 주요요인임을 규명하여, 단백질을 구성하는 아미노산 서열 등에만 중점을 두었던 기존 연구에 새로운 전기를 제공했다.

 

o 단백질 주변의 물의 구조와 분포를 정확히 예측할 수 있게 됨에 따라 어떤 단백질이 왜 얼마나 응집하는지를 90% 정확도로 예측할 수 있다는 설명이다.

 

□ 함 교수는“단백질 응집이 문제가 되는 단백질 신약개발 관련하여 대규모 제약회사의 관심을 받고 있다”고 밝혔다. 한편 이번 논문은 저널에 게재된 상위 10% 이내 논문으로 꼽혀 주목할 만한 논문(HIP, Highly Important Paper)에도 선정되었다.

 

 

 

Interaction with the Surrounding Water Playes a Key Role in Determining the Aggregation Propensity of Proteins

 

(Angewandte Chemie International Edition 발표)

 

치매, 파킨슨병, 제2형 당뇨병, 암 등 많은 질병이 생체 내 단백질 응집으로 인해 유발된다고 알려져 있다. 이러한 단백질 응집 질환을 이해하고 치료하는데 있어 가장 중요한 문제는 단백질 응집의 근본 원인을 규명하고 제어하는 방법을 개발하는 것이다. 차세대 신약인 단백질 신약 개발 분야에서도 가장 큰 문제의 하나가 신약 후보 물질인 단백질이 응집하여 기능을 하지 못하는 것인데, 이에 응집하지 않는 단백질을 디자인하고 개발하는 것이 가장 중요한 난제이다.

 

세계적인 과학자들이 단백질 응집의 근본원인을 밝히고 이를 원자수준에서 제어하는 기술을 개발하기 위해 많은 연구를 진행해 왔다. 그러나 단백질 응집이 단백질들 간의 상호작용에 의해 기인하기 때문에 지금까지 개발된 기술들은 단백질을 구성하는 아미노산 특정서열 등에만 중점을 두고 응집성향을 예측하는 방법이었고 그 정확도는 매우 미흡했다. 이렇게 단백질 자체에만 초점을 맞추어 응집성향을 설명하고자 하는 패러다임은 단백질 응집 질환을 이해하고 예측하며 제어방법을 개발하는데 한계로 작용한다.

 

본 연구진은 단백질 주변의 물이 단백질 응집성향을 결정하는데 중요한 역할을 할 것이라는 사실에 착안해 단백질 주변의 물의 배향 및 분포를 정확히 구현해내는 이론 및 알고리즘을 독자적으로 개발했다. 이 방법을 응집을 잘 한다고 알려져 있는 60가지 서로 다른 단백질의 응집 성향을 설명하는데 적용하여 그 응집 성향을 90%의 정확도로 예측하였다. 이는 단백질 서열 등에만 중점을 두고 개발해온 기존의 연구방법과 차별되며, 지금까지 단백질 응집 성향을 가장 정확하게 예측한 방법으로 학계의 큰 주목을 받고 있다.

 

또한 응집성향이 강한 단백질 주변의 물의 배향과 분포는 단백질 전체 전하에 크게 영향을 받는다는 것을 최초로 밝혔다. 단백질 전체 전하에 따라 주변 물 분자들의 배향이 크게 달라지며 이 영향은 단백질표면으로부터 상당히 먼 거리에 있는 물 분자들의 배향에까지 미치는 것으로 나타났다. 이 현상으로부터 연구팀은 단백질 주변의 물의 배양을 조절할 수 있는 단백질 디자인법칙을 고안해 냈고 이 디자인법칙을 사용하면 응집하지 않는 단백질을 분자수준에서 디자인할 수 있다는 가능성을 최초로 제시했다.

 

 

(a) 물 분자의 배양: 물 H2O의 수소 (H)가 단백질을 향하는 경우는 파란색, 산소(O)가 단백질을 향하는 경우는 붉은색으로 나타냄. (b)와 (c)는 단백질의 전체 전하가 (-) negative인 경우이고, 이때는 주변의 물 분자가 파란색 배향을 갖고 분포하게 됨. (d)는 단백질의 전체 전하가 (+) positive인 경우이고, 이때는 주변의 물 분자가 붉은색 배향을 갖고 분포하게 됨. 즉, 단백질의 전체 전하에 따라 주변 물 분자의 배향과 분포가 현저히 달라짐.

 

본 연구에서 제시한 단백질 응집 성향 예측 기술을 사용하면 어떤 단백질이 왜, 얼마나 응집할 수 있는지를 정확히 예측할 수 있어 단백질 응집 질환을 이해하고 질환을 제어할 수 있는 새로운 가능성을 제공하였다.

단백질 응집 원리를 분자수준에서 이해하고 이를 제어할 수 있는 방법 개발은 관련 질환의 이해뿐 아니라 단백질 응집체가 문제가 되는 생물공학 및 단백질 의약품 개발의 걸림돌을 극복하는 초석이 될 것이다.

 

 

이번 성과 뭐가 다른가		단백질 응집현상의 새로운 원인을 제시했고, 단백질 응집성향을 정확하게 예측할 수 있음을 보였다.
어디에 쓸 수 있나		치매, 광우병 등 단백질응집 질환을 이해하고 응집성향을 제어하는데 이용 가능하다. 응집하지 않는 단백질 신약을 효율적이고 체계적으로 디자인하고 개발할 수 있다.
실용화까지 필요한 시간은		응집성향을 제어하는 단백질 디자인 기술은 바로 적용가능하다. 단백질 신약개발을 통한 실용화는 5-10년 이상이 걸릴 것으로 예상된다.
실용화를 위한 과제는		연구비와 연구인력 확보
연구를 시작한 계기는		치매, 당뇨, 암과 같은 단백질 응집 질환에 대한 관심에서 시작되었다.
에피소드가 있다면		단백질 응집현상을 연구하기 위해 많은 연구자들이 단백질 자체에만 관심을 가지고 연구했는데 본 연구진은 단백질 주변의 물이 더 중요할 것이라는 발상으로 연구한 결과, 실제주변의 물 분자들이 단백질의 응집성향을 조절하는 것을 발견하였다. 항상 주변에 누가 있는지를 잘 살필 것!
꼭 이루고 싶은 목표는		난치병 치료제 개발
신진연구자를 위한 한마디		목표를 정하고 이루어질 때까지 포기하지 않으면 이루어집니다.

 

 

○ 독일화학회(GCS)와 Wiley-VCH 출판사가 공동 발행하는 화학 및 응용화학분야 국제학술지(2012년 기준 영향력지수 13.734)

 

○ 단백질이 비정상적으로 축적되면서 응집체를 형성하는 현상. 비정상적인 단백질 응집체는 독성을 띨 수 있으며 독성 응집체는 주변 세포들의 기능장애 및 세포사멸을 초래해 질환으로 이어질 수 있다. 단백질 응집은 노인성 치매, 파킨슨병, 광우병 등 다양한 퇴행성 신경질환 뿐 아니라 제2형 당뇨, 암 등 여러 가지 질환의 공통된 병인으로 알려짐. 또한 차세대 의약품인 단백질 신약개발에서도 단백질 과발현에 의한 단백질 응집물 형성은 단백질 제약분야 발전의 커다란 걸림돌이 되고 있음.

 

○ 단백질이 초기 단량체상태로부터 얼마나 응집체를 잘 형성하는지에 대한 경향성.

 

 

 

그림. 응집하는 질환 단백질(왼쪽)과 응집하지 않는 단백질(오른쪽)을 결정하는 인자는 단백질과 물과의 상호작용이라는 것을 강조한 그림. 논문 표지 그림으로 선정됨.