부처연구성과
폐암 환자, 맞춤형 암치료로 생존율 높인다
- 등록일2014-07-03
- 조회수6058
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성과명
폐암 환자, 맞춤형 암치료로 생존율 높인다
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연구자명
황상구
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연구기관
한국원자력의학원 방사선의학연구소
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사업명
방사선기술개발사업
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지원기관
미래창조과학부
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보도자료발간일
2014-07-03
- 원문링크
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키워드
#폐암 #방사선 치료
- 첨부파일
[보도]+종양유전체+이용+치료+효율+증진제+개발.hwp
핵심내용
- 유전자 특성에 따른 방사선 치료 효율 증진 물질 개발 -
□ 환자의 유전적 특성에 따라 차별화된 암 치료를 가능케 하는 치료 효율 증진 물질이 개발됐다.
o 동일한 방법으로 방사선 암 치료를 받아도 효과가 달리 나타나는 환자들에 대해 이제는 유전자 검사를 통해 유전적 특성에 맞게 치료하고, 치료효과도 예측할 수 있게 됐다.
□ 미래창조과학부(장관 최문기)는 방사선을 쪼여도 잘 죽지 않는 암 세포의 유전정보를 분석하여, 방사선치료 효율을 높이는 물질을 개발했다고 밝혔다.
□ 방사선 치료는 수술 및 항암요법과 함께 암의 3대 치료법으로, 환자의 몸 상태가 수술을 받기 어렵거나 수술이 어려운 부위에 암이 생긴 경우 필수적으로 시행된다.
o 그러나 방사선에도 쉽게 죽지 않는 암세포들이 치료 효과를 높이는데 큰 한계가 되어 왔으며,
o 이를 극복하기 위해 방사선 치료 효과를 낮추는 유전자 또는 항암 유전자의 기능을 억제하는 물질 등에 대한 연구가 활발히 이루어져왔다.
□ 한국원자력의학원(원장 조철구) 황상구 박사팀은 ‘HRP-3' 단백질이 암세포에 많이 발현되어 있으면 방사선 치료 과정에서 암세포가 잘 죽지 않는 것을 확인했다.
o ‘HRP-3' 단백질은 신경세포 분화에 중요한 역할을 하는 물질으로, 이번 연구를 통해 이 단백질이 폐암의 방사선 치료 효율을 저해하는 주요 인자라는 사실을 처음으로 밝혀내었다.
□ 특히 연구팀은 'HRP-3' 단백질 제어를 통하여 방사선 치료 효과가 증진되는 기전을 환자의 유전적 특이성별로 밝혀내어, 맞춤형 치료효율 증진기술을 개발했다.
o 우선 ‘HRP-3’를 억제시키면 항산화 분자들의 감소로 생체 내 활성산소 제거가 원활하게 이루어지지 않고, 이에 과다한 활성산소가 암세포 사멸을 증진한다는 사실을 확인하였다.
o 지난해 9월, 암 억제 유전자로 알려진 ‘p53’ 단백질을 보유한 폐암 환자의 검체에서 이러한 기전을 확인하고 이를 이용한 치료효율 증진 물질을 개발, 국제 학술지에 발표 하였으며(BBRC 2013년 9월27일자*),
o 이번 후속 연구를 통하여 ‘p53’ 단백질을 보유하지 않은 폐암 세포주를 대상으로 ‘HRP-3’ 단백질을 이용한 치료효율 증진 물질을 개발하여 유전정보별 맞춤 치료 효과를 기대할 수 있게 됐다(BBRC 2014년 7월11일자**).
* (논문제목) Depletion of hepatoma-derived growth factor-related protein-3 induces apoptotic sensitization of radioresistant A549 cells via reactive oxygen species-dependent p53 activation. Biochemical and Biophysical Research Communications. 439(3): 333-339 (2013. 09. 27).
** (논문제목) Knockdown of hepatoma-derived growth factor-related protein-3 induces apoptosis of H1299 cells via ROS-dependent and p53-independent NF-κB activation, Biochemical and Biophysical Research Communications. (2014. 07. 11).
□ 암세포에 대한 방사선 및 항암제 내성을 제어하는 치료효율 증진 물질은 2013년 9월 국내 특허에 출원되었으며, 2014년 7월 국제특허(PCT)에 출원될 예정이다.
* (특허명칭: 국내) 황상구, 윤홍식. HRP-3 억제제를 포함하는 방사선 또는 약물내성 암의 치료용 약학 조성물. 대한민국 특허출원 10-2013-0116450 (2013. 09. 30)
□ 이번 연구결과는 「폐암 환자 방사선 치료 예후 예측, 바이오 진단키트 개발」 및 「표적 암 치료 신약 개발」등에 적용되어 향후 5년 내에 임상활용이 가능한 성과로 판단된다.
o 황상구 박사는 “방사선 치료를 받는 암환자의 유전정보를 분석하면 방사선치료 효과의 예측이 가능하다”며,
o “개개인의 특성에 맞는 최적 맞춤치료로 폐암의 방사선 치료 효율을 높이는데 기여할 것으로 기대한다.”고 밝혔다.
□ 이번 연구는 미래창조과학부에서 지원하는 방사선기술개발사업의 일환으로 수행되었으며,
o 본 연구성과를 기반으로 연구팀은 2015년 2단계 사업에서는 항암제와 방사선의 병용치료 효과를 증진시키는 기술을 개발할 계획으로, 이를 통해 폐암 환자의 치료효율이 약 20% 이상 증진될 것으로 내다봤다.
상세내용
연 구 결 과 개 요
1. 연구배경
폐암은 소세포암과 비소세포암으로 나눌 수 있으며, 폐암의 70~80%가 비소세포암종으로 진단된다. 비소세포암의 경우 조기진단이 어렵고 방사선 치료 시 방사선에 대한 저항성을 보여 좋지 않은 예후를 가진다고 알려져 있다. 그러므로 비소세포암의 방사선 치료에 대한 생물학적인 반응은 방사선 치료의 제약을 수반하기 때문에 비소세포암 내 방사선 저항성을 유도하는 타겟 분자들을 밝혀내어 이들의 분자적인 신호기작을 규명함으로서 폐암 치료의 한계를 극복 하고자 하는 노력이 세계적으로 진행되고 있다.
HRP-3 단백질은 Hepatoma-derived growth factor (HDGF) 단백질 그룹의 하나이며, 현재까지 HRP-1 부터 HRP-4까지 4개의 단백질이 밝혀졌다. HDGF 단백질은 암의 성향을 공격적으로 변화 시키는 요인으로 알려져 있으나 HRP 단백질은 암과 관련된 기능이 거의 알려져 있지 않은 상황이다. 특히, HRP-3 단백질의 주된 기능은 신경세포 분화에 중요한 역할을 한다고 알려져 있었으나 폐암의 방사선 치료 저항성에 대한 기능은 전혀 밝혀진 바 없었다.
이번 연구를 통하여, 폐암의 방사선 치료 시 방사선 저항성과 HRP-3 단백질의 관련 기능을 규명함으로서, 향후 정확하고 효율적인 폐암 환자 맞춤형 방사선 치료 기술을 개발하고 방사선 치료의 예후를 예측하는데 중요한 바이오 마커로 확립이 가능해졌다.
2. 연구내용
비소폐암세포는 방사선 및 항암제에 대해 서로 다른 민감도를 나타내며, 특히 폐암세포주 (H460, A549, H1299)에서 HRP-3의 양적 차이가 현저함을 밝혀내었고 이러한 현상이 방사선 및 항암제 치료에 민감도를 조절 할 가능성을 예상하고 실험을 진행하였다.
HRP-3의 핵산 및 단백질 양이 상대적으로 많은 A549와 H1299 암세포는 방사선 및 항암제 처리에 저항성을 보였으며, 상대적으로 양이 적은 H460 암세포는 동일한 처리에 대해서 세포사멸이 유도됨을 확인하여 HRP-3가 암세포 치료의 저항성과 관련성이 있음을 규명하였다.
HRP-3 양이 많고 방사선 치료에 저항성을 가진 A549와 H1299 암세포에 HRP-3 유전자를 없애고 단백질 발현을 억제시킨 후 방사선 또는 항암제를 처리하게 되면 암세포의 성장이 억제되고 세포사멸이 더욱 많이 유도됨을 규명하였다.
암세포 내에 HRP-3 유전자를 억제시키면 항산화제의 대표적인 분자들인 Nrf2/HO-1 단백질이 감소함을 확인하였고, 이는 곧 방사선에 의해서 발생되는 암세포 내의 활성산소를 제거하지 못하는 현상을 초래하였다. 결국 과다한 활성산소 때문에 암세포의 사멸이 증진되어 방사선에 대한 민감성이 증가함을 확인하였다.
HRP-3 유전자 억제에 의해서 과다하게 생성된 활성산소는 p53 분자의 인산화를 초래시켜 p53 단백질의 안정화를 유도한다. 결국 분해되지 않고 안정화된 p53은 핵 내에서 세포사멸을 유도하는 다른 유전자 (예로 PUMA)의 발현을 활성화시켜 암세포의 사멸이 일어나게 한다. 그러나 p53 유전자가 없는 폐암세포에서는 활성산소가 NF-kB를 활성화시켜서 세포사멸을 유도하는 다른 유전자 (예로 NOXA)의 발현을 증가시켜 암세포의 사멸이 일어나게 한다.
3. 기대효과
방사선 저항성 단백질들의 신호전달 네트워크를 구축함으로서 폐암의 방사선 저항성 핵심 분자를 타겟으로 암치료 신약 개발에 이용할 수 있다.
HRP-3 분자를 활용하여 폐암 환자의 방사선치료 예후를 예측할 수 있는 진단용 바이오키트 개발 기술에 활용하며, HRP-3를 조절하는 새로운 인자 발굴로 방사선 또는 항암제 치료 시 새로운 타겟으로 활용할 수 있다.
환자 개인의 유전적 특성에 알맞은 맞춤형 방사선 치료법 적용 가능성을 기대할 수 있다.
주 요 설 명
1. 방사선에 의한 암세포 사멸과 저항성 비율
방사선에 의한 암세포의 사멸은 유방암, 폐암, 대장암, 자궁암 등을 포함한 암세포주의 개별 유전적 특성에 따라 매우 다양하게 일어난다. (예로 10 Gy 방사선 용량에서 H460 폐암세포는 45% 정도의 세포사멸을, A549 폐암세포는 16% 정도의 세포사멸을 일으킴)
2. 방사선에 의한 암세포 저항 원리
방사선은 직접 혹은 활성산소 발생을 통해 세포핵 속의 DNA를 순식간에 파괴하여 암세포를 죽게 만든다. 그러나 방사선 저항성 유전자들은 활성산소를 제거함으로서 세포사멸 관련 유전자들의 기능을 억제하여 암세포의 생존을 유도한다.
3. 종양유전체란
암세포가 가지고 있는 유전정보의 집합체를 뜻한다. 정상세포와 비교하여 변화된 암 유전체 분석은 암의 진단과 치료법을 개발할 수 있게 한다. 향후 분석법의 발달은 개인별 맞춤 암 예방 기법까지도 실현시킬 가능성을 낳고 있다.
4. p53 단백질
p53은 가장 대표적인 암 억제 유전자이며, 비정상적인 세포의 발생을 차단함으로써 암 발생을 억제하는 기능이 80년대 이후부터 지금까지 많은 연구가 진행되고 있다. p53 유전자가 변이되거나 소실되어 정상적인 기능을 수행하지 못하는 경우에는 암이 발생하게 된다.
그 림 설 명
1. HRP-3단백질
HRP-3단백질의 정상세포 내 기능은 신경세포의 유사분열을 촉진하여 뇌의 신경계 발달에 기여함이 밝혀져 있으며, 간암세포에서 는 정상세포에 비해 발현양이 증가해 있다는 단순한 보고가 있다. 본 연구로부터 HRP-3가 폐암세포의 방사선치료 저항성을 일으키는 주요 인자임을 세계 최초로 밝혔으며, 관련된 신호기전을 분자수준에서 처음으로 규명하였다. 이러한 HRP-3단백질 제어에 의한 방사선 저항성 억제는 방사선치료의 민감성 증진에 직접적으로 기여할 수 있음.
2. HRP-3억제에 의한 방사선치료 효율 증진 과정
관련정보
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