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핵심내용

- 음주기인 당뇨병 촉진 제어 및 치료제 연구 개발에 청신호 -

□ 질병관리본부(본부장 양병국) 국립보건연구원 (이주실 원장) 김원호 박사 연구팀은 사람이 술을 과다하게 마실 경우 ‘활성전사인자3(ATF3)’*라는 단백질이 당 분해 효소(GCK)** 유전자 발현을 저하시켜 당 분해 효소 분비를 감소시켜 당뇨병 발생이 촉진된다는 것을 처음으로 발견하였다.

* ATF3 : 활성전사인자 3 (activating tranion factor 3), 유전자발현조절인자

** GCK : 글루코카이나제(Glucokinase), 당분해효소

○ 당뇨병은 몸속에서 여러 이유에 의해 당대사 기능이 떨어져 혈액 속의 당을 제대로 분해시키지 못하여 몸속의 혈당이 높아져 생기는 질병으로 모든 만성질환 합병증 발생의 주요 원인질환으로

- 30세 이상의 성인 유병률이 12.4% (400만명, 성인 8명중 1명)에 이르고 공복 혈당장애는 600백만명에 이르는 질병으로 파생되는 경제 사회적 손실이 막대한 질환이다(붙임 1)

○ 알코올은 우리나라에서 가장 관대한 생활습관적 위험인자(생활속에서 습관적으로 쉽게 노출되는 인자)로 여겨지고 있고, 임상적으로 동맥경화성 심혈관질환, 고혈압, 당뇨 등 대부분의 만성질환 발생의 주요위험요인으로 알려져 왔다.

※ 우리나라에서는 과도한 음주문화로 인한 사회경제적 손실이 막대한 실정으로 전체 GDP 2.8%에 해당하는 20조 990억원(‘05년 기준)에 이르고, 이 중 음주기인 질병부담비용이 7조 3,698억원으로 건강보험 정부지원예산 6조 5,131억원보다 많음(붙임 2)

○ 그러나 여전히 알코올 섭취가 만성질환 발생에 미치는 정확한 효과 및 원인에 대한 과학적 근거는 거의 알려져 있지 않은 상태이다.

- 특히, 알코올 섭취로 인한 각종 장기의 손상 사례가 보고되고 있지만,

- 실제 알코올을 섭취했을 때 어떤 과정으로 장기가 손상되는 지에 대해 구체적으로 밝혀진 바가 없고, 심지어 알코올 기인 당뇨병 촉진에 관여하는 주요 요인 및 유전자들에 관해서도 보고된 바가 거의 없었다.

○ 또한, 적당한 음주는 당뇨병, 심혈관질환 발생을 예방할 수 있다는 잘못된 인식과 주장들로 인해 음주의 위험성에 대한 의식이 확산되지 못하고 있는 실정이다.

- 특히 우리나라 사람들의 음주 패턴을 보면 적당량의 음주 행태가 이루어지기 보다는 폭음에 가까운 음주 행태를 가지고 있다 (붙임 4)

- 이에 음주 위험성에 대한 과학적 근거 생산을 통한 대국민 홍보 및 교육이 절실히 요구되고 있다.

□ 김원호 박사 연구팀은 이번 연구결과를 통하여 과음으로 인해 증가하는 ATF3 단백질을 처음 발견하였고 (붙임 3)

○ 증가된 ATF3가 당 분해 효소(GCK) 유전자억제에 직접 관여하여 당뇨병을 촉진할 수 있음을 밝혀냈다

○ 이를 통해 향후 과음으로 인한 당대사 기능 저하, 당뇨병 발생 치료제 개발 등의 과학적 근거를 마련할 것으로 기대된다.

□ 본 연구는 질병관리본부 『만성병관리기술개발연구사업』지원으로 수행되었으며, 관련 연구 결과는 세포생물학분야 저명 국제 학술지(Science Citation Index, SCI급)인 ‘생물생화학지(Journal of Biological Chemistry)'에 게재될 예정이며,

○ 현재 알코올 노출 당뇨병 임상환자시료 및 당뇨모델 쥐들을 이용한 추가적인 연구를 수행 중에 있다.

○ 향후 연구결과를 통해 알코올에 의한 당뇨병 발생 위험을 제어할 수 있는 요인으로 ATF3의 발현을 제어할 수 있는 약물이나 ATF3의 생체 내 발현을 제어할 수 있는 치료 기술의 개발을 위한 과학적 근거를 마련해 줄 것으로 기대된다.

- 뿐만 아니라, 효과적인 금주 교육 및 홍보자료에 참고자료로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

상세내용

붙임 1. 성인 당뇨병 및 공복혈당장애 유병률

붙임 2 . 알코올로 인한 사회경제적 손실비용

※ 음주율 1-2% 감소에 따른 사회경제적 비용절감이 매울 클 것임

붙임 3. ATF3에 의한 알코올기인 당대사기능저하 및 당뇨병 촉진 과정

<그림1> 알코올 섭취 모델의 췌장 및 췌장베타세포에서 당분해 효소 (GCK) 및 인슐린 분비 소도세포 크기 감소

A: 알코올섭취 모델에서 분리한 췌장 소도세포에서 당분해효소 (GCK)와 당전달단백질(GLUT2) 발현 감소 확인

B: 에탄올 섭취한 군의 췌장에서의 소도세포 크기가 크게 감소되어 있었고 당분해효소 GCK 발현도 크게 감소됨

기존에 알려진 간에서의 알코올기인 지방 축적이 동일하게 증가되어 있었고 당분해 효소의 발현도 감소됨

<그림 1. 알코올 섭취 모델 췌장조직에서 소도세포 크기 및 당분해효소 (GCK) 발현저하>

<그림2> 알코올 섭취 모델의 췌장에서 산화적 스트레스 타겟 조절인자인 ATF3 단백질 증가 및 GCK 유전자 발현 억제 확인

<그림 2. 알코올 섭취 모델의 췌장조직과 췌장베타세포에서 ATF3 단백질 발현 및 GCK 발현저하>

<그림3> 알코올 섭취 모델의 췌장에서의 혈장 내 중성지방 증가 및 인슐린 감소를 ATF3 유전자 제어를 통한 개선 효과

A : 에탄올 섭취한 모델의 췌장에서 증가한 중성지방이 ATF3 발현을 제어한 쥐에서 크게 억제

B : 에탄올 섭취 한 모델 췌장에서 인슐린 생성이 크게 억제된 것이 ATF3 유전자 발현을 제어한 경우 다시 크게 증가함

<그림 3. 중성지방 증가 및 인슐린 분비 감소에 미치는 ATF3 발현제어 효과>

<그림4> 알코올 섭취 모델의 췌장베타세포내 에너지원 (ATP) 생성 감소 및 글루코스 자극 인슐린 분비 능력 감소를 ATF3 유전자 제어를 통하여 크게 개선

A : 에탄올 섭취한 모델의 췌장베타세포에서 감소한 ATP 생성이 ATF3 발현을 제어한 쥐에서 크게 증가

B : 에탄올 섭취 한 모델 췌장베타세포에서 감소된 글루코스 자극 인슐린 생성능력이 ATF3 유전자 발현을 제어한 경우 다시 크게 증가함

<그림 4. ATP 생성 및 글루코스 자극 인슐린 분비능력에 미치는 ATF3 발현제어 효과>

<그림5> 알코올 섭취 모델에서 증가한 산화질소 및 활성산소 생성에서의 ATF3 발현제어 효과

A : 에탄올 섭취한 모델에서 증가한 산화질소 및 활성산소 생성을 ATF3 발현을 제어한 쥐에서 크게 억제시킴

<그림 5. 알코올섭취에 따른 산화물질 및 활성산소 증가에 미치는 ATF3 발현제어 효과>

<그림6> 알코올 섭취 모델의 췌장베타세포의 세포사멸 증가에 미치는 ATF3 유전자 발현 제어 효과

A : 에탄올 섭취한 모델의 췌장베타세포에서 증가하는 세포사멸이 ATF3 유전자 발현을 제어한 모델 쥐에서 크게 억제함을 확인    

 

<그림 6. 알코올섭취에 따른 췌장베타세포 세포사멸에 미치는 ATF3 발현제어 효과>

<그림7> ATF3 생체 내 (in vivo) 발현억제 및 기능제어 통한 알코올기인 당뇨병 발생 억제 확인

가) 알코올 섭취 모델 췌장 인슐린 감소 및 세포사멸. 당대사기능급격히 감소

나) 산화적 스트레스 마커인 ATF3의 짧은 간섭 RNA(siRNA)를 양이온성 고분자 (Cationic polymers) 전달기술(jet-PEI)을 이용하여 생체 내로 직접 전달 한 결과 당분해효소유전자 GCK 발현감소와 인슐린 생성 감소 및 생체 내 당대사 기능저하가 크게 개선됨을 확인

<그림 7. 만성적 알코올 기인 당대사기능저하 및 유전자 치료모델>

<그림8> 만성적 알코올 섭취에 따른 GCK발현 억제 원인 타겟 조절인자 ATF3 유전자제어를 통한 생체내 당대사 기능 회복모델

<그림 8. 알코올 섭취에 따른 당대사기능저하에서의 ATF3 역할>

붙임 4. 알코올기인 사망률, 당뇨병 발생 상관성, 고위험 음주율

알코올기인 사망률 및 당뇨병 발생율

: 역학 및 단편조사연구기반 소량의 음주가 사망률이나 당뇨병 발생율을 낮추는 것으로 나타남

우리나라 고위험 음주율 최고

: 고위험음주율 및 폭음율이 매우 높은 행태를 보이는 우리나라에서는 적당량의 음주가 질병발생예방에 도움이 된다는 주장 맟지 않음