바이오인

핵심내용

Cell Reports 誌 게재, 새로운 질병 진단 방법과 신약개발 가능성 열어

□ 국내 연구진이 심부전증의 원인이 되는 유전자를 찾아냈다. 심부전의 원인 질환인 확장성 심근병증 환자의 10%가 NCOA6 유전자에 돌연변이를 가지고 있으며, 이 유전자가 조작된 질환모델 생쥐에서 동일한 질환이 유발되었다. 이러한 연구결과는 앞으로 새로운 심장병 진단기술 및 신약의 개발에 새로운 길을 열었다.

*심장에서만 유전자가 제거 되며, 다른 조직은 정상임(녹아웃 되지 않음)

o 연세대학교 생화학과 이한웅 교수팀과 의과대학 강석민 교수팀이 주도한 이번 연구는 미래창조과학부 바이오·의료기술개발사업(유전자변형마우스 기반구축), 보건복지부 선도형 특성화연구사업(뇌심혈관질환융합연구사업단), 그리고 식품의약품안전처 연구개발사업(미래맞춤형 모델동물개발연구사업단)에 의해 지원되었으며, 국제 저명 학술지인 셀(Cell)의 자매지 “셀 리포트”(Cell Reports)에 8월 14일 온라인 게재되었다.

* (논문제목) Perturbation of NCOA6 leads to dilated cardiomyopathy

- (제1저자) 노재일 대학원생(연세대 생화학과 대학원 통합과정), 정철호 교수(McGill 대학과 몬트리올 대학 겸임교수)

- (교신저자) 이한웅 교수(연세대학교 생화학과), 강석민 교수(연세대학교 의과대학)

□ 이한웅, 강석민 교수팀은 NCOA6가 심부전(확장성 심근병증)의 유발에 직접 관련이 있음을 두 가지 유전자변형 동물모델을 통해 밝히는데 성공하였다.

o 생쥐의 몸 전체에서 NCOA6가 완전히 제거되면 태아시기에 사망하여 지금까지 성체 생쥐에서의 NCOA6에 대한 기능 연구가 불가능했다. 이러한 문제를 해결하기 위해 이한웅 교수팀은 심장에서만 NCOA6 유전자가 제거된 생쥐를 제작하였고, 해부학, 분자유전학 및 생리학적 연구를 통해 이 생쥐모델이 공히 확장성 심근병증을 나타냄을 밝혔다. 따라서 NCOA6가 확장성 심근병증을 막는데 크게 기인할 것임을 알아낸 것이다.

o 또한 분자세포생물학적 분석을 이용하여 NCOA6 단백질이 PPARδ 단백질과 직접 결합하며, 미토콘드리아의 기능과 생성에 중요한 역할을 함으로써 확장성 심근병증을 억제함을 밝혔다.

□ 한편 연구팀은 유전자 검사를 통해 확장성 심근병증 환자 중 약 10%가 NCOA6 유전자 변이를 가지고 있음을 밝혀 주목을 받고 있다.

o 비록 여러 유전자에서 변이가 확장성 심근병증을 유발할 수 있다고 알려져 있지만 대부분은 근섬유 관련 유전자에 국한되어있었다. 또한 비(非)근섬유 관련 유전자가 확장성 심근병증과 관련이 있을지라도 이 중 사람의 확장성 심근병증과 관련성을 보여준 것은 극히 일부에 불과하다.

o 이한웅 교수와 강석민 교수 공동연구팀은 지금까지 그 원인이 밝혀지지 않았던 확장성 심근병증 환자들의 10%에서 NCOA6 유전자의 돌연변이가 존재함을 확인하였으며 이러한 변이가 PPARδ의 기능 저하를 통해 확장성 심근병증을 유발함을 증명하였다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

Perturbation of NCOA6 leads to dilated cardiomyopathy

노재일, 정철호, 성영훈, 이지현, 오재원, 이범섭, 이종은, 고용송, 김덕경, 박찬배, 이재운, 강석민, 이한웅

(Cell Reports)

확장성 심근병증은 전체 심부전 사례의 30~40%를 차지하며, 비정상적인 심수축과 좌심실 팽창을 유발한다. 본 연구에서 NCOA6의 우성 음성 생쥐 모델과 심장 특이적으로 녹아웃된 생쥐 모델이 확장성 심근병증을 일으켜 사망하게 된다는 것을 증명하였다. 이 생쥐의 심장에서는 미토콘드리아의 수가 감소하고 활성 또한 현저하게 감소되어 있었으며, 지방이 축적되는 현상이 발견되었다. NCOA6 단백질과 상호작용하여 지질대사와 미토콘드리아의 활성 및 생성에 중요하게 작용하는 것으로 알려진 PPARδ 단백질의 활성이 크게 억제됨을 확인함으로써, NCOA6 녹아웃 마우스의 경우 PPARδ의 활성이 감소되어 확장성 심근병증이 유발됨을 밝혔다. 또한 특발성 확장성 심근병증 환자의 10%에서 NCOA6 유전자 변이를 3가지 발견하였고, 이 중 2가지의 경우에서 PPARδ의 활성이 낮은 것을 증명하였다. 따라서 NCOA6의 기능 저하가 사람에서 확장성 심근병증을 발병시킴을 명확히 밝혔으며, 이를 통하여 이 질병의 진단 및 치료의 가능성을 제시하였다.

용 어 설 명

1. 셀 리포트 (Cell Reports)

○ 국제학술지, 셀(Cell)의 자매지, Impact factor 7.2(상위2.75%이내)

2. 확장성 심근병증

○ 심부전의 원인 질병 중 하나인 확장성 심근병증은 전체 심부전 사례의 30~40%를 차지하며, 비정상적인 심수축과 좌심실 팽창의 증상을 보인다. 확장성 심근병증의 절반정도는 특발성 질환이며, 이 중 40%가 유전적 성향을 보인다.

3. PPAR과 NCOA6

○ PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor)는 호르몬과 결합하여 특정 유전자의 전사를 조절하는 전사인자다. PPAR의 전사조절 타깃으로는 지질대사에 필수적인 단백질이 다수 있다. PPAR는 α, γ, 그리고 δ (β라고도 함) 총 3가지의 동형 단백질이 존재한다. 이 중 PPARδ는 심장에서 전사조절 뿐만 아니라 mitochondria의 생성과 활성에 중요한 역할을 한다. NCOA6는 이러한 호르몬 조절 단백질과 결합하여 전사를 촉진하는 공활성인자(共活性化因子, coactivator)이다.   

그 림 설 명

그림. 심장 특이적 NCOA6 녹아웃에 의한 확장성 심근병증 발병.

정상적인 심장은 NCOA6 유전자를 발현하고, 발현된 단백질을 PPARδ와 상호작용을 통해 미토콘드리아와 지질대사 조절 단백질의 전사 등을 조절한다. NCOA6가 제거되면 낮아진 PPARδ의 활성에 의해 미토콘드리아의 생성 억제와 활성 저하가 유발되고, 비정상적인 지질대사로 인해 심장에 지방이 축적되어 결국 확장성 심근병증이 유발된다.

 연 구 결 과 문 답