바이오인

핵심내용

- 2017년 백신 시판예정, 자궁경부암, 구강암 및 항문암 등 치료 길 열어 -

□ 미래창조과학부(장관 최양희, 이하 “미래부”)는 국내 연구진이 자궁경부전암을 완치할 수 있는 유전자(DNA) 치료 백신을 개발하였다고 밝혔다. 이번 연구결과는 자궁경부전암뿐만 아니라, 발암성 인유두종바이러스 (HPV, Human Papilloma Virus) 감염에 의해 발병되는 자궁경부암, 구강암, 항문암 및 외음부암 등 여러 종류의 암 치료로도 확대될 수 있을 것으로 기대된다.

※ 인유두종바이러스(HPV): 호흡기, 눈, 성기 주변에 사마귀 형태의 병변을 일으키는 바이러스로 자궁경부암의 99%에서 발견되는 고위험군 바이러스

o 포스텍 생명과학과 성영철 교수 주도로 수행한 이번 연구는 미래부(舊.교과부)의 ‘바이오신약장기사업’과 보건복지부의 ‘신약개발 임상·비임상 지원사업’의 지원으로 수행되었고,

- 연구결과는 세계적인 학술지인 ‘네이쳐 커뮤니케이션즈(Nature Commumincations)’, 10월 30일(목)일자 온라인 판에 게재될 예정이다.

※ 논문명: Clearance of persistent HPV infection and cervical lesion by therapeutic DNA vaccine in CIN3 patients

o 이번 연구 성과는 미래부가 “자궁경부암 DNA 치료백신 개발”을 목적으로 지난 8년간 자궁경부암 면역치료제 후보물질선정, 생산 세포주 확립 및 반복독성시험 완료 등의 원천연구를 지원하고,

- 동 연구를 이어받아, 복지부가 지난 ’12.12월부터 임상연구를 지원하여 DNA 치료백신 상용화를 앞두고 있다는 점에서 신약개발을 위한 부처간 연계지원의 “성공모델”로서 평가를 받고 있다.

- 또한, 동 연구 성과는 대학에서 개발된 기술 및 인력이 벤처회사(제넥신)에 이전되어 기초에서 상용화까지 일관성있게 추진되었기 때문에 가능했다.

□ 자궁경부전암은 인유두종바이러스(HPV)에 의해 발병하는데, 국내의 경우 ’11.12월 현재, 국내 전체 여성(약 2,500만명) 중 약 17.6%(약 440만명)가 HPV에 감염되고 있다. 아울러, HPV 환자 중 14.1%(약62만명)가 자궁경부전암으로 발전하고 있으며, 매년 전체 여성 중 10만명 당 9명이 사망에 이르고 있다.

o 자궁경부전암뿐만 아니라 자궁경부암을 예방하는 백신이 ’06년에 최초로 개발되어 전세계적으로 접종되고 있으나, HPV에 감염된 환자들에게는 치료의 효과가 없기 때문에 자궁경부의 병소를 제거하는 원추절제술에 의존할 수 밖에 없었다.

o 하지만, 원추절제수술은 자궁협착, 조산, 유산 등 여러 합병증을 유발할 가능성이 있고, 수술을 통해 HPV를 완전히 제거하지 못할 경우 자궁경부(전)암이 재발하는 문제점이 지적되어 왔다.

□ 연구진은 자궁경부전암 후기 환자를 대상으로 DNA 치료백신을 투여한 결과, 환자의 78%(총 9명 중 7명)에서 HPV가 완전히 제거되면서 병변이 치료되는 것을 확인하였고, 자궁경부전암 완치를 위해서는 다기능 킬러 T세포 (Polyfuctional Killer T cell)의 활성유도가 중요하다는 것을 세계 최초로 규명하였다.

※ 킬러 T 세포: 바이러스에 감염된 자신의 세포나 암세포를 파괴하여 죽이는 역할을 하는 면역세포

□ 성영철 교수는 “이번 연구 성과는 부작용이 많은 기존의 치료법을 보완할 수 있을 뿐만 아니라, HPV에 의해 발병되는 자궁경부암, 구강암 등의 치료 가능성을 제시하였다”는데 의미가 있다고 연구의의를 밝혔다.

□ 아울러, 성 교수는 “지난 ’14.5월부터 국내에서 임상 2상 시험을 진행하고 있으며, ’15년부터 미국, 유럽 국가를 중심으로 글로벌 제약사와의 적극적 협력을 통해 세계 최초의 자궁경부전암 치료백신 출시를 목표로 임상 개발을 가속화할 계획”이라고 말했다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

1. 연구 배경

2010년에 최초로 항암백신이 시판되기 시작한 유전자 치료용 백신은 최근 안전성과 재발억제 기능을 주목받으며 미래 바이오 의약 분야의 블루오션으로 간주되고 있다. 2012년 기준 전세계적으로 2030여건의 임상시험이 승인/진행/완료되었으며 그 중에서 총 67건이 현재 임상3상 진행중이기에 몇 년 안에 더욱 많은 유전자 치료제가 시판 허가될 것으로 예상되고 있다. 이중, naked DNA 15건, adenovirus 벡터 13건, vaccina virus 벡터 8건, AAV 벡터 8건, retrovirus vector 6건, HSV 벡터 6건, pox virus 벡터 5건 등으로, 유전자 치료용 백신중 naked DNA 백신 개발이 가장 활발히 진행중에 있다.

최근 글로벌 대기업의 유전자 치료제 개발의 움직임도 활발해지고 있다. Amgen은 onclolytic HSV 기반 항암치료제 개발 회사인 Biovex를 인수하였고, GSK와 같은 거대 제약사들이 중증복합면역결핍증에 대한 유전자 치료제 개발 등 다양한 질환에 대한 유전자 치료법 개발에 뛰었다. 또한, Roche사는 Inovio의 전립선암 및 B형 간염 DNA 백신을 기술이전 받았다. 이와 같이 선진국을 중심으로 유전자 치료제 개발이 더욱 활발하게 진행되고 있으며, 수년 내 미국과 유럽 시장에서 본격적인 치료 방법의 일부로 자리 잡을 것으로 예상되고 있다.

정부의 지원하에 생물테러 및 생물학전 대비를 위한 유전자 치료제 개발도 진행되고 있다. 미국에서는 Project Bioshield와 National Strategy for Pandemic Indluenza등의 프로그램을 통해 바이오테러에 대비한 백신과 Pandemic 확산에 대비한 백신의 개발을 지원하고 있다. 특히 DNA 백신 개발과 관련해서 2013년 4월 DNA 백신 전달 기술을 보유한 미국의 바이오회사 (Ichor Medical System)가 미국 국방위협감소국 (Defense Treat Reduction Agency)의 지원을 받아 3종의 EEV (equine encephalitis virus)에 대한 broad spectrum DNA백신 개발에 참여하고 있다.

본 연구에서는 임상1상 실험을 통해 대표적인 유전자 치료 백신인 DNA 치료 백신(GX-188E)을 전기천공 (electroporation)으로 투여하여 자궁경부전암 상피내종용양 3 (Cervical Intraepithelial Neoplasia grade 3) 환자에 대한 안정성 및 최대 내약용량 평가를 수행함과 동시에 치료백신의 효능을 확인하고자 하였다. 또한, 임상1상 수행 결과를 바탕으로 임상2상 승인을 하여 DNA 치료 백신(GX-188E)의 임상개발을 수행하고자 하였다.

2. 연구내용 

본 연구팀은 DNA 치료 백신 (GX-188E)를 활용하여 자궁경부전암 상피내종양 3 (Cervical Intraepithelial Neoplasia grade 3) 환자에 대한 임상 1상 시험을 완료하였다. 이를 통해 임상시험 기간 중 발생한 이상반응 정보를 취합 통계처리하여, GX-188E의 안전성 및 최대 내약용량을 확인하였다.

또한, 피험자의 병변 개선 여부에 대한 임상의의 판단을 통해 탐색적인 수준에서 GX-188E의 유효성 (Proof-of-concept)를 확인하였다. 그리고 피험자의 혈액에서 PBMC를 분리하여 GX-188E의 투여에 의해 유도된 항원 특이적인 면역반응을 ELISPOT 및 FACS분석법을 이용하여 확인하였다. 이를 통해 GX-188E에 의해 유도된 항원 특이적인 면역반응이 피험자에서 확인된 유효성과 밀접한 관계가 있음을 밝혔다.

2011년 12월 해외 전문 CMO (Althea사, 미국)에서 GMP에 준하여 생산된 GX-188E를 활용하여 장기 안정성 시험을 수행하였고, 24개월의 안정성 시험 결과를 확보하였다. 이를 통해 본 과제를 통해 생산된 임상2상의 시료의 유효기간을 설정하는데 중요한 결과를 확보하게 되었다.

본 연구를 통해 수행된 GX-188E에 대한 1상 임상시험의 안전성, 면역원성, 유효성 평가 결과를 바탕으로 대조군 대비 GX-188E의 유효성을 확인 할 수 있는 임상 2상 시험을 식약처로부터 최종승인 받았다.

3. 기대효과

본 연구를 통해 얻어진 임상 결과는 자궁경부전암에 대한 면역치료제의 성공가능성을 보여주며, 특히 절반 이상의 피험자에서 HPV가 제거되고, 조직학적으로 병변이 제거되는 결과는 기존의 수술적 치료법 대비 환자에 대한 보다 근본적인 치료가 가능함을 나타내었다. 향후, GX-188E의 상업화가 성공할 경우, 기존 치료법인 수술에 의해 발생할 수 있는 자궁협착, 조산, 불임 등의 부작용을 극복할 있으며, 이를 바탕으로 세계 최초 자궁경부전암 DNA 치료 백신으로써 관련 시장을 선점할 가능성이 크다. 또한 자궁경부전암 뿐만 아니라 HPV 유래 타 전암병변 (항문, 구강)의 치료에도 파급될 수 있으며, 자궁경부암에 대한 항암 보조요법으로도 활용될 가능성이 높다.

용 어 설 명

1. 자궁경부전암 상피내종양 3 (Cervical Intraepithelial Neoplasia grade 3)

○ 이상세포가 상피층 내에 국한되어 있지만 자궁경부암의 직전에 있는 단계

2. HPV (human papilloma virus)

○ 인유두종 바이러스로 정상적인 성생활을 하는 여성 10명중 8명이 일생에 한번은 걸린다고 알려진 제일 흔한 성 감염 바이러스

3. ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot) 분석법

○ 단 한 개의 세포(single cell)가 분비한 당단백질(사이토카인)도 검출해 낼 수 있는 매우 민감한 면역학적 검사 방법

4. FACS분석법

○ 레이져를 활용하여 세포 분류 및 바이오마커 분석 방법

5. PBMC (Peripheral Blood Mononuclear Cell)

○ 말초혈 단핵세포로 B cell, T cell, NK cell, Monocyte, DC등을 포함한 면역세포

6. 전기천공 (electroporation)

○ DNA전달을 위해 세포막에 전기자극을 가하여 일시적인 구멍을 만드는 방법

7. 킬러 T세포

○ 바이러스에 감염된 자신의 세포나 암세포를 파괴하여 죽이는 역할을 하는 면역세포

그 림 설 명

그림 1. 자궁경부전암 치료 백신 후보들의 완치율에 대한 모식도

전세계적으로 다양한 기관, 벤처 기업 및 제약 기업들이 펩타이드 백신, 단백질 백신, DNA 백신 등으로 자궁경부전암을 치료하는 임상 시험을 수행하였는데 바이러스를 제거하고, 병변이 정상화가 되는 완치율의 경우 50%를 넘지 못하여 상용화에 실패하였다. 이번에 포스텍의 기술을 바탕으로 개발된 DNA치료백신의 경우총 9명중에 7명을 완치하여 78%의 치료율을 보였다.

그림 2. 치료백신에 의해 자궁경부전암이 치료되는 기전 모식도

GX-188E DNA 백신을 어깨에 근육 주사를 하게 되면 우리 몸에서 HPV에 특이적인 킬러 T 세포를 만들어 내고, 그 T 세포는 감염된 부위로 이동하여 정상 세포와 감염된 세포를 구별하여 감염된 세포만을 죽이게 된다. 그리고 죽은 세포의 자리에는 정상적인 세포가 분열하여 해당 부위가 건강한 자궁경부가 되어 완치가 이루어진다.

연 구 결 과 문 답