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핵심내용

뇌의 면역면책 담당 단백질 발견
- 뇌로의 백혈구 유입 봉쇄하여 자가면역 위험 막는 단백질 Del-1 규명 -


□ 국내 연구진이 독일 연구진과 함께 백혈구의 유입을 봉쇄하여 뇌를 스스로 보호하는 단백질을 찾아냈다. 다발성 경화증* 같은 신경염증 및 탈수초 질환**의 치료법 개발에 실마리가 될 것으로 기대된다.
* 다발성 경화증 : 뇌, 척수, 또는 시신경과 같은 중추신경계를 공격하는 만성 염증성 자가면역질환으로, 신경이 퍼져있는 몸 전체에 증상을 일으킴. 탈수초 질환의 일종으로, 병인이 복합적이며 주로 20-40세의 여자에서 발병
** 탈수초 질환 : 신경세포의 축삭을 둘러싸고 있는 수초가 손상되어 신경을 통한 신호전달이 원활하지 못해, 감각·운동·인지·신경 연관기능에 결함이 생기는 신경계 질환

□ 뇌와 척수로 구성된 중추신경계는 과도한 면역반응으로 자신을 공격하지 않도록 방어벽을 가지고 있는데 이 방어벽이 무너지거나 염증이 생기면 신경기능이 저하되는 다발성 경화증이 발병한다.
o 기존 다발성 경화증 병인 연구는 자가면역성* 염증세포의 활성에 초점을 두었고 다발성 경화증을 억제할 수 있는 중추신경계의 항상성 인자의 변화에 대한 연구는 거의 이루어지지 않았었다.
* 자가면역성 : 외부 항원이 아닌 스스로에 대해 면역반응을 보이는 성질

□ 연구팀은 우리 몸에 내재하는 항염증인자(Del-1*)가 뇌의 혈관 내피세포 및 신경세포에서 풍부하게 발현함으로써, 중추신경계의 면역면책** 상태를 유지하게 하는 단백질임을 밝혔다.
* Del-1 : 주로 혈관 내피세포에서 만들어져, 백혈구가 혈관 내피세포의 표면에 부착하는 것을 억제함으로써, 과도한 백혈구의 유입을 막는 항염증 단백질
** 면역면책 : 뇌, 눈, 태반, 고환과 같은 특정 기관은 우리 몸의 다른 부위와 달리 외부 항원의 유입에도 불구하고 염증성 면역 반응이 억제되어 있다. 면역반응이 제어되지 않으면 조직에 위험할 수 있어 이러한 면역반응이 억제되도록 설계되었기 때문이다.

o Del-1이 신경줄기를 둘러싸 절연체 역할을 하는 수초를 공격할 수 있는 염증세포의 유입을 제한하는 역할을 한다는 것이다.

□ 실제 다발성 경화증 환자와 마우스 질환모델에서 Del-1의 생성이 감소하였고, Del-1이 없는 쥐가 있는 쥐에 비해 다발성 경화증이 더욱 심각해진 것을 확인하였다.
o 또한 다발성경화증이 일어나는 동안 Del-1이 없는 쥐의 뇌-혈관 장벽이 더욱 손상되었고 염증세포의 유입이 훨씬 증가함을 확인하였다. 더 나아가, 재발과 완화를 반복하는 다발성 경화증 쥐에 Del-1을 투여하면 임상징후가 완화되었다는 설명이다.

□ 울산의대 대학원 의학과 최은영 교수 연구팀(제1저자 임종형 박사과정, 독일 드레스덴 공대)은 미래창조과학부가 추진하는 기초연구사업(신진연구)의 지원을 받아 독일 드레스덴 공대 차바키스 교수 연구팀과 공동으로 수행한 이번 연구결과는 신경과학 분야 국제학술지 몰레큘라 싸이키에트리(Molecular Psychiatry)지 온라인판 11월 11일자에 게재되었다.

(논문명 : Developmental endothelial locus-1 is a homeostatic factor in the central nervous system limiting neuroinflammation and demyelination)

o 최 교수는 “Del-1을 사용하여, 신경염증 및 각종 탈수초 질환에 대한 새로운 치료법 개발의 단초가 될 것”이라고 밝혔다.

☞ 자세한 내용은 첨부파일을 참고하시기 바랍니다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

1. 연구배경

다발성경화증 (Multiple Sclerosis)과 같은 중추신경계의 신경염증 및 탈수초 질환의 특징은 과도한 염증세포의 침윤이다. 정상상태의 뇌-혈관 장벽 (BBB, blood-brain barrier)은 염증세포가 중추신경계로 들어가는 것을 막는다. 이러한 BBB가 중추신경계의 면역면책 (immune privilege) 상태의 주요 요소이다. 다발성경화증이나 이의 질환동물에서는 뇌-혈관 장벽이 파괴되어 자가면역성 T 세포가 뇌로 유입되고, T 세포가 생산한 사이토카인이 다른 염증세포의 유입을 촉진하고 그 결과 염증반응이 증폭되어, 결국 수초 (myelin) 손상이 유발된다.

따라서 다발성경화증 등 신경염증 질환의 중요한 치료방법은 염증세포의 유입을 억제하는 것이다. 백혈구와 혈관내피세포 사이의 상호작용을 제한함으로써, 백혈구 (염증세포)의 유입을 억제할 수 있다. 본 연구팀은 이전에 Del-1 (developmental endothelial locus-1)이 혈관 내피세포에 백혈구의 부착을 방해하는 새로운 내재성 항염증인자임 (2008, Science)을 밝힌 것에 이어, T 세포의 사이토카인인 IL-17이 Del-1의 발현을 감소시켜, 중성구 (neutrophils)의 유입을 촉진하고 그 결과 IL-17으로 매개되는 염증성 뼈질환이 발생한다는 것을 (2012, Nature Immunology) 규명하였다.

본 연구팀은 Del-1이 중추신경계에서 가장 높게 발현한 것을 관찰 (2008, Science)하였고, 유럽의 한 연구팀은 전게놈관련분석 (GWAS)을 시행하여 Del-1이 다발성경화증과 관련이 있는 후보유전자로 보고하였다 (2003, J Neuroimmunol). 이것을 바탕으로, 본 연구에서 Del-1이 중추신경계의 면역면책을 담당하는 항상성인자라는 가설을 세우고 연구를 진행하였다.

2. 연구내용

Del-1 단백질은 중추신경계인 뇌, 특히 혈관 내피세포와 신경세포에 많이 발현되어 있다. 이러한 Del-1은 다발성경화증 환자의 뇌의 백질(white matter)이나 실험적으로 다발성경화증을 유발시킨 마우스 (실험적 자가면역성 뇌 수막염, experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)의 척수에서 정상 대조군에 비하여 그 발현이 감소되어 있었다. (그림 1 참조).

이것은 Del-1의 발현저하가 다발성경화증이나 이의 마우스 질환모델(EAE)과 같은 뇌염증 및 탈수초 질환(demyelinating disorderes)의 발병과 연관이 있음을 제시해 주는데, 실제 Del-1 유전자가 없는 쥐가 그렇지 않은 쥐보다 EAE의 임상징후 (사지 마비증상 등)가 더 심각하게 일어남을 확인하였다. 또한, EAE를 유발시킨 후 Del-1이 없는 쥐에서 더욱 심각한 탈수초 증상과 축삭(axon) 손상이 관찰되었다 (그림 2 참조).

또한, 뇌 염증은 염증세포의 유입을 동반하는데, EAE를 유발시킨 후 Del-1이 없는 쥐의 척수에서 중성구 및 CD8+IL-17+ T 세포의 유입이 더욱 증가하였다. 또한 EAE를 유발시킨 후 IL-17 사이토카인을 포함한 여러 가지 염증 매개인자들이 Del-1이 없는 쥐에서 유의한 증가를 보였다. 그리고 염증세포의 출입구가 될 수 있는 뇌-혈관 장벽을 관찰한 결과 EAE를 유발시킨 후 Del-1이 없는 쥐가 더욱 심각한 뇌-혈관 장벽 투과도를 보인 것을 확인하였다 (그림 2 참조).

수용성 Del-1을 다발성경화증 치료제로 사용할 수 있는지 알기 위해, 사람 다발성경화증의 특징인 재발과 완화를 반복하는 쥐가 첫 임상징후를 나타낸 직 후 Del-1을 주사하였다. 그 결과 재발이 일어나지 않는 뚜렷한 치료효과를 볼 수 있었다 (그림 3 참조).

3. 기대효과

본 연구는 Del-1이 중추신경계의 면역면책 상태를 유지시켜주는 중요한 내재성 요소라는 것을 밝혔고, 다발성경화증 치료에 Del-1이 유망할 것으로 기대된다. 최근 Del-1이 치매와 연관이 있다고 제시되어(2013, Molecular Psychiatry), Del-1과 치매와의 관계를 규명하는 후속연구의 가치가 높다.

연 구 결 과 문 답