바이오인

핵심내용

- 심부전 등의 다양한 심장질환 치료에 활용될 것으로 기대 -

□ 국내 연구진이 정보기술(IT)과 생명과학(BT)의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통해 심장근육세포내 베타수용체 신호전달경로의 자극 세기에 따라 세포의 생존과 사멸이라는 상반된 운명이 어떻게 결정되는지 그 근본원리를 규명해냈다. 향후 심부전을 비롯한 다양한 심장질환의 치료에 활용될 것으로 기대된다.

□ 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 바이오·의료기술개발사업과 중견연구자지원사업(도약/전략연구) 및 광주과학기술원 시스템생물학인프라구축사업의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 네이처(Nature) 자매지인 네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications/IF 10.742)에 12월 17일자로 게재되었다.

* (논문제목) The switching role of β-adrenergic receptor signalling in cell survival or death decision of cardiomyocytes

* (공동 제1저자) KAIST 바이오및뇌공학과 신성영 박사, GIST 생명과학부 김태용 박사

* (참여저자) KAIST 의과학대학원 이호성 박사과정생, KAIST 의과학대학원 강준혁 박사과정생, GIST 생명과학부 이지영 석사과정생

* (공동 교신저자) GIST 생명과학부 김도한 교수, KAIST 바이오및뇌공학과 조광현 석좌교수

□ 베타수용체 신호전달경로는 심근세포의 생존을 촉진(베타2수용체 매개)하지만 동시에 심근세포의 사멸을 유도하기도 하여 심장독성을 유발(베타1수용체 매개)함으로써 심부전 등 다양한 심장질환을 일으킨다.

o 지금까지 베타수용체 신호전달경로에 의해 조절되는 상반된 심근세포운명(생존 혹은 사멸)의 근본 원리를 밝히고자 하는 많은 시도가 있어왔으나 아직 밝혀지지 않았다.

※ 베타수용체(β-adrenergic receptor): 심장근육세포의 세포막에 존재하는 단백질로서 에피네프린이나 노르에피네프린 등의 신경호르몬에 의해 자극받으면 심장근육세포가 더 강하고 빠르게 수축하도록 촉진하는 신호를 전달한다.

□ 연구팀은 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석과 세포생물학 실험의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통하여 ERK* 신호전달경로와 ICER** 신호전달경로가 매개하는 피드포워드회로가 심근세포의 생존과 사멸을 결정하는 핵심 분자스위치임을 밝혀냈다.

* ERK(Extracellular signal-regulated kinases): 세포생존에 관여하는 신호전달분자

** ICER(Inducible cAMP early repressor): 세포사멸에 관여하는 신호전달분자

o 약한 베타수용체의 자극에 대해서는 ERK 신호전달경로가 활성화되고 이로 인하여 Bcl-2*** 단백질의 발현량이 증가되어 심근세포의 생존이 촉진되지만, 강한 베타수용체의 자극에 대해서는 ICER 신호전달경로가 활성화되고 Bcl-2 단백질의 발현량이 감소하게 되어 심근세포의 사멸이 유발되는 것이다.

*** Bcl-2(B-cell lymphoma 2): 세포생존 촉진에 핵심적인 역할을 하는 신호전달분자

□ 김도한 교수와 조광현 교수는 “정보기술(IT)과 생명과학(BT)의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통해 지금껏 밝혀지지 않았던 베타수용체 신호전달경로에 의해 조절되는 상반된 심근세포운명의 원리를 규명한 것으로 향후 심근세포운명의 제어 및 이를 통한 심부전 등의 다양한 심장질환 치료에 활용될 것으로 기대된다.”고 밝혔다.

[붙임] 연구결과 개요, 연구결과 문답, 용어설명, 그림설명 및 연구자 이력사항

상세내용

연 구 결 과 개 요

1. 연구배경

베타수용체(β-adrenergic receptor)는 심장근육세포의 세포막에 존재하는 수용체 단백질로서 심장 기능의 항상성을 조절하는 역할을 한다. 다양한 원인에 의해 심장기능이 저하되면 교감신경계(sympathetic nervous system)가 활성화되어 심장근육세포의 베타수용체가 자극되고, 이는 생리적으로 심근수축력을 증가시켜 저하된 심장기능을 일시적으로 회복시키는 역할을 수행한다. 하지만 장기간 베타수용체의 자극이 지속되면 심장근육세포의 사멸이 촉진되어 심부전이 진행되는 것으로 알려져 있다.

심장근육세포에 존재하는 베타수용체는 크게 베타1수용체와 베타2수용체로 구분되며, 이들이 자극되면 각각 세포사멸과 세포생존이 유발된다고 알려져 있다. 그런데 심장근육세포에는 두 종류의 수용체가 모두 존재하며, 이들은 하위 신호전달계를 공유하고 있다. 따라서 두 종류의 수용체를 모두 활성화시키는 호르몬자극(예: 노르에피네프린 등)이 주어지는 경우, 베타수용체 신호전달경로의 복잡성으로 인해 심근세포의 운명 결정과정을 직관적으로 이해하기 어렵다. 이러한 한계를 극복하고자 연구팀은 정보기술(IT)과 생명과학(BT)의 융합연구인 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 통하여 베타수용체 신호전달경로에 의해 조절되는 심근세포운명 결정과정의 신호전달 메커니즘을 규명하였다.

2. 연구내용

본 연구팀은 베타수용체에 의한 심근세포의 운명 결정과정을 탐구하기 위해 베타수용체 신호전달경로에 관한 시스템생물학 연구를 수행하였다. 먼저, 현재까지 알려진 문헌정보에 기반하여 베타수용체 신호전달 네트워크를 구축하고, 래트(rat)의 심장근육세포(심근세포)를 이용한 실험데이터를 활용하여 수학모델을 개발하였다.

개발된 수학모델에 기반한 대규모 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 베타수용체 자극의 세기에 따른 심근세포의 반응을 분석하였다. 그 결과, 강한 베타수용체의 자극에 대해서는 Bcl-2(세포생존 촉진에 핵심적인 역할을 하는 신호전달분자) 단백질의 발현량이 감소되었지만, 약한 자극에 대해서는 발현량이 오히려 증가되었다. 이와 같이 컴퓨터 시뮬레이션으로 예측된 Bcl-2의 상반된 발현양상은 래트 심장근육세포를 이용한 세포생물학 실험에서도 동일한 형태로 관찰되었고, 또한 세포생존율 실험을 통하여 Bcl-2의 발현량이 심근세포의 생존 및 사멸과 밀접한 연관성이 있다는 것을 확인하였다. 이는 베타수용체 자극의 세기에 따라 Bcl-2의 발현양상이 조절되고, 이를 통해 심근세포의 운명이 결정될 수 있음을 시사한다.

일반적으로 세포사멸을 일으키는 것으로 알려졌던 베타수용체의 자극이 실제로는 그 자극의 세기에 따라 세포사멸 또는 세포생존을 유도할 수 있다는 점은 매우 흥미로운 발견이다. 특히 약한 베타수용체의 자극에 의한 심근세포의 생존율 증가 및 이를 통한 심근세포 보호 효과는 이번 연구에서 처음으로 밝혀낸 사실이며 의약학적으로 중요한 의미를 가진다.

그렇다면 심근세포의 운명(생존 혹은 사멸)이 어떻게 베타수용체의 자극에 따라 상반되게 결정되는 것인가? 이에 대한 신호전달 메커니즘을 규명하기 위해서 대규모 시뮬레이션 분석을 수행하였다. 그 결과, 본 연구팀은 ERK 신호전달경로와 ICER 신호전달경로가 형성하는 부정합 피드포워드 회로(incoherent feedforward loop)가 심근세포의 생존과 사멸을 결정하는 핵심 분자스위치임을 밝혀내었다. 약한 베타수용체의 자극에 대해서는 ERK 신호전달경로가 활성화되고 이로 인하여 Bcl-2의 발현량이 증가되어 결과적으로 심근세포의 생존이 촉진된다. 반면 강한 베타수용체의 자극에 대해서는 ICER 신호전달경로가 활성화되고, 이로 인해 Bcl-2의 발현량이 감소하게 되어 심근세포의 사멸이 유발되는 것이다.

이번 연구에서 확인된 심근세포 운명결정에 관한 새로운 발견들을 바탕으로, 실제로 심부전 환자에게 널리 사용되는 약물인 베타차단제(β-blocker)의 작동원리를 밝히기 위한 추가적인 분석을 수행하였다. 베타차단제는 베타수용체의 활성화를 저해하는 약물로 심부전의 진행을 억제하여 환자의 장기생존율을 증가시킨다고 알려져 있으나, 이러한 효과에 대한 신호전달 수준의 근본기전은 아직 정확히 밝혀져 있지 않다. 본 연구팀은 시스템생물학적 접근을 통해 심근세포에 베타1차단제를 처리하였을 때 강한 베타수용체 자극에서의 Bcl-2 발현량이 증가하고 이로 인하여 심근세포의 생존율이 향상되어 세포보호효과가 일어난다는 것을 발견함으로써, 베타차단제의 근본약리기전을 신호전달경로 수준에서 규명하였다.

3. 기대효과

이번 연구는 생명현상의 수학 모델링과 컴퓨터시뮬레이션 분석 및 세포생물학 실험을 통하여 베타수용체 신호전달경로에 의해 조절되는 심근세포운명에 대한 근본원리를 규명한 것으로써 시스템생물학 연구를 통해 복잡한 생명현상의 숨겨진 원리를 파악할 수 있음을 보였다는 데에 의의가 있다. 특히 이번 연구는 향후 심근세포운명의 제어 및 이를 통한 심부전 등의 다양한 심장질환 치료에 활용될 것으로 기대된다.

연 구 결 과 문 답