바이오인

핵심내용

난치성 두경부암, 표적 치료제 반응 예측인자 찾다

“난치성 두경부암에서 맞춤형 표적 치료 개발 가능성을 열어”

□ 국내 연구진이 난치성 두경부암*의 표적치료제인 EGFR 억제제**의 반응 예측인자를 규명해 내 향후 난치성 두경부암에 대한 맞춤형 표적 치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다.

* 난치성 두경부암 : 백금계 항암제에 실패한 전이성/재발성 두경부암

* EGFR(상피세포 성장인자 수용체) 억제제 : EGFR은 고형암에서 흔하게 과발현 또는 유전자 변이가 일어나며, 종양의 성장에 중요하다. 이를 억제하는 표적 치료제가 상용화 또는 임상 연구중이다.

● 연세대 의대(종양내과) 조병철·김혜련 교수팀이 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업의 지원으로 대한항암요법연구회 두경부암분과 연구진, 제욱암연구소 윤미란 박사 등이 수행한 이번 연구결과는 국제학술지 임상암연구지(Clinical Cancer Research) 온라인판 11월 25일자에 게재됐다.

(논문제목 기재 : Phase II Clinical and Exploratory Biomarker Study of Dacomitinib in Patients with Recurrent and/or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck)

□ EGFR 억제제 얼비투스와 이레사 등이 난치성 두경부암 표적치료제로 연구되지만, 치료 반응율이 10% 내외에 그치고 암이 진행되지 않고 안정을 유지하는 무진행 생존기간도 2~3개월에 불과하다.

● 이에 연구팀은 EGFR 억제제 다코미티닙*을 49명의 난치성 두경부암 환자에게 투여한 결과 치료 반응율 20.8%, 평균 무진행 생존 기간이 3.9개월로 향상된 것을 토대로 치료효과를 보이는 환자를 선별할 수 있는 예측인자**를 찾고자 하였다.

* 다코미티닙(dacomitinib) : 2세대 EGFR 억제제

* 예측인자 : 표적 치료제의 효과를 미리 예측하게 해주는 생체 마커.

□ 연구팀은 난치성 두경부암에서 다코미티닙 치료효과에 PI3K 시그날* 돌연변이 및 염증성 사이토카인** 발현이 중요한 영향을 미침을 규명해냈다.

* PI3K : 많은 고형암에서 활성화 되어 있는 신호 경로이며, 암의 생존, 성장, 전이 및 항암제 내성에 중요하다.

* 염증성 사이토카인 : 염증성 사이토카인의 발현은 암의 발병과 관련이 깊으며, 암의 성장과 생존을 돕고, 전이를 촉진한다

● 실제 전체 생존율에서도 PI3K 돌연변이가 없거나 염증성 사이토카인이 낮게 발현된 환자 군이 6.4개월 이상 길었다.

● 향후 PI3K 시그날 돌연변이와 염증성 사이토카인이 난치성 두경부암 환자에 다코미티닙 등을 사용하기 위한 예측인자로 활용될 수 있는 실마리가 될 것으로 기대된다.

□ 이번 연구결과는 49명의 불응성 두경부암 환자의 암 조직에 대한 유전자 시퀀싱 분석 등을 진행한 데 따른 것이다.

● PI3K 시그날 돌연변이가 없는 환자 군이 돌연변이가 있는 환자 군보다 다코미티닙에 대한 반응율(24% 대 0%)과 무진행 생존기간(4.9개월 대 2.9개월)이 향상되었다.

● 또 염증성 사이토카인이 낮게 발현된 환자 군이 높게 발현된 환자 군 보다 반응율(40% 대 13%)과 무진행 생존기간(9.9개월 대 2.8개월)이 향상되었다.

□ 조 교수는 “향후 EGFR 억제제로 치료받는 불응성 두경부암 환자의 선별 기준을 마련함으로써 이들 환자 군에 대한 개인별 맞춤 표적치료 활성화를 기대할 수 있다”고 밝혔다.

상세내용

 연 구 결 과 개 요

1. 연구배경

두경부암은 전세계적으로 7위의 발병율을 보이고 있는 암이다. 국내에서도 약 3천 여 명의 신환이 매년 발생하고 있다. 약 2/3의 환자가 국소진행성 병기에서 진단이 되고, 10%의 환자가 진단 당시에 전이성 병변을 지니고 있다. 국소 진행성 병기를 가진 환자의 30% 정도의 환자들이 2-3년내에 재발을 하게 되고, 대부분의 재발성 두경부암 환자는 고식적인 항암 치료의 대상이 된다. 효과적인 항암제가  없는 현실에서 이러한 환자의 평균 생존 기간은 1년 이내로 보고되고 있다. 
 
현재까지도 전이성 두경부암의 치료방법으로는 백금계 항암 치료가 대부분이고, 치료 효과는 수개월 지속되는데 불과하다 (반응율 30%, 평균 무진행 생존기간 3-4개월). 백금계 항암제에 실패한 난치성 두경부암의 경우 별다른 치료법이 없는 게 현실이다. 이러한 백금계 항암제 불응성, 난치성 두경부암의 평균 생존 기간은 6-8 개월로 매우 불량한 예후를 보이고 있다. 현재까지 미국 FDA 승인이 된 표적치료제는 얼비툭스(erbitux)가 유일하며, 효과는 미미한 편이다. 따라서 이러한 난치성 두경부암을 대상으로 한 표적 치료제의 개발이 활발하게 진행되고 있다. 특히 1세대 EGFR 억제제인 이레사 (Iressa), 타세바 (Tarceva), 2세대 EGFR 억제제인 아파티닙 (afatinib), 다코미티닙 (dacomitinib) 등이 이러한 난치성 두경부암에서 임상 연구가 시도 되어지고 있다.
 
2. 연구내용

본 연구진은 다코미티닙으로 치료받은 49명 환자의 종양 조직과 혈액을 이용하여 유전자 돌연변이 (somatic mutation), 유전자 증폭 (gene amplification), 단백질 발현양 (protein expression)을 분석하고, 이를 환자에서의 종양 반응과 연관성을 살펴보았다. 난치성 두경부암 환자를 대상으로 한 임상 연구 최초로 얻어진 시료를 이용하여 차세대 시퀀싱 (next-generation sequencing)과 나노스트링 (nanostring), 면역 염색 (immunohistochemistry) 및 ELISA등 통합분석법 (Multi-Omics)이 적용되었다.

그 동안 이러한 난치성 두경부암에서 고효율 분석법 (High-throughput assay)를 이용한 종합적인 바이오마커(comprehensive biomarker) 분석이 이루어지지 않은 이유는 1) 다기관 임상 연구에서 종양 시료를 구하기 어렵고, 2) 차세대 시퀀싱 등 통합분석에 대한 경험 부족, 3) 적은 종양 시료에서 여러 분석을 동시에 해야 하는 어려움 등이 난제가 많았다.

연구진은 대한항암요법연구회 두경부암 분과의 적극적인 연구 참여, 제욱암연구소의 참여 등 산·학·연간의 적극적인 공동 연구를 통하여 극복할 수 있었다. 본 연구는 2012년 1월-2013년 3월까지 연세암병원 주도로 대한항암요법연구회 두경부암 분과 소속의 국내 병원에서 다기관 임상 연구가 진행이 되었다 (연세암병원, 서울대병원, 서울아산병원, 삼성서울병원, 강북삼성병원, 경북대병원,계명대병원, 충남대병원). 차세대 시퀀싱과 나노스트링, 면역 염색 및 ELISA등 통합분석법 (Multi-Omics)을 이용한 바이오마커 분석은 연세암병원과 제욱 암연구소 주도로 진행되었다.
 
다코미티닙에 대한 전체반웅율 (overall response rate)은 20.8%였다. 평균 무진행 생존기간 (median progression-free survival)은 3.9개월, 평균 전체 생존기간(median overall survival)은 6.6개월이었다. 대부분의 환자에서 다코미티닙의 투여는 용이하였고, 경미한 피부 발진, 설사 등 EGFR 억제제 특이적인 부작용만이 발생하였다. 

차세대 유전자 분석을 통해서 두경부암 조직에서 TP53, CDKN2A, PIK3CA 등 유전자 돌연변이가 흔하게 발생함을 확인하였다. 특히, PI3K 시그날 신호 경로 유전자 (PIK3CA, PTEN, AKT1)의 돌연변이가 전체 환자의 24%에서 발견되었다. PI3K 시그날 신호 경로 유전자 돌연변이는 다코미티닙에 좋은 효과를 보였던 환자군에서 유의하게 적은 빈도로 나타났다 (39% vs. 7%). 나노스트링으로 본 유전자 발현양에서도 염증성 사이토카인 (IL1, IL4, IL6, IL8, TNF, PLA2G2A, COZ2)의 발현이 다코미티닙에 좋은 효과를 보였던 환자군에서 낮게 발현됨을 확인하였다. 유전자 세트 분석법 (Gene set enrichment analysis)에서도 다코미티닙에 좋은 효과를 보였던 환자군에서 염증성 사이토카인의 발현이 유의하게 낮게 나타남을 확인하였다. 

생존 분석에서 전체 환자의 무진행 생존 기간 (Progression-free survival)과 전체 생존 기간 (Overall survival)은 각각 3.9개월과 6.6개월이었다. PI3K 시그날 신호 경로 유전자 돌연변이가 있는 환자군은 없는 환자군에 비하여 유의하게 무진행 생존 기간이 짧았다 (2.9 개월 vs. 4.9 개월; 그림 1). 특히, PI3K 시그날 신호 경로 유전자 돌연변이가 있는 환자군에서는 다코미티닙 투여 후 종양 반응을 보인 환자가 없었다. 염증성 사이토카인 고발현 환자군은 저발현군에 비하여 유의하게 무진행 생존 기간 (2.8 개월 vs. 9.9 개월)과 전체 생존 기간 (6.1 개월 vs. 20.3 개월)이 짧았다 (그림 2). PI3K 시그날 신호 경로 유전자 돌연변이가 있거나 염증성 사이토카인 고발현 환자군은 PI3K 시그날 신호 경로 유전자 돌연변이가 없고 염증성 사이토카인 저발현군에 비하여 의하게 무진행 생존 기간 (2.9 개월 vs. 6.1 개월)과 전체 생존 기간 (6.1 개월 vs. 12.5 개월)이 짧았다 (그림 3).

종양 세포의 티로신 키나아제 수용체 (Receptor Tyrosine Kinase)에 증폭이 있는 환자는 짧은 무진행 생존 기간을 보였다. 혈청 (serum) IL6 측정에서 다코미티닙 투여 후에 14일째 (day 14) IL6가 감소하지 않으면 다코미티닙에 대한 효과를 기대할 수 없었다.

3. 기대효과

난치성 두경부암에서 현재까지 효과를 보이는 표적 치료제는 EGFR 억제제이다.
하지만 어떠한 환자들이 이러한 표적 치료제에 효과를 보이는지는 지금까지도 미지의 영역이었다. 본 연구를 통해 다코미티닙을 포함한 EGFR억제제에 대한 예측 인자(Predictive Biomarker)를 발굴하여 예후가 매우 불량한 난치성 두경부암에 “맞춤형 표적 치료 (Personalized Cancer Therapy)"의 초석을 다지는 계기가 될 것이다.

연 구 결 과 문 답

...................(계속)

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