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핵심내용

- 신경세포를 효과적으로 보호하는 허혈성 뇌졸중 치료제 개발 가능성 열어 -

□ 국내 연구진이 허혈성 뇌졸중의 신경세포사멸을 조절하는 단백질(핀1*)을 발견했다. 이번 연구로 신경세포를 효과적으로 보호하는 허혈성 뇌졸중 치료제 개발에 새로운 가능성을 열었다.
    * 핀1(Pin1, peptidyl prolyl cis trans isomerase) : 인산화된 기질을 이성질화(異性質化) 시키는 효소로, 생체시계에 관여하는 것으로 잘 알려짐
  o 성균관대 조동규 교수와 백상하 박사(제1저자)가 참여한 이번 연구는 교육부와 한국연구재단의 일반연구자지원사업(기본연구) 등의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 임상신경학 분야의 권위지 Annals of Neurology 온라인 판(1월 5일)에 게재되었다.
    * 논문명 : Pin1 promotes neuronal death in stroke by stabilizing notch intracellular domain, Ann Neurol. 2015 Jan 5. doi: 10.1002/ana.24347. [Epub ahead of print])

□ 허혈성 뇌졸중은 혈전으로 뇌혈관이 막혀 뇌에 공급되는 혈액량이 감소하여 뇌조직이 제대로 기능하지 못하는 것으로, 일정 시간이 지나면 뇌조직이 괴사하고 뇌경색에까지 이르는 등 치명적인 질병이다.
  o 지금까지 허혈성 뇌졸중에서 나타나는 신경세포사멸에 대한 수많은 연구를 통해 다양한 발병원인과 치료표적들이 밝혀졌지만, 기존의 치료제들은 신경보호 효과가 충분하지 않았다.

 □ 연구팀은 핀1이 노치신호*를 지나치게 활성화시켜 허혈성 뇌졸중의 신경세포사멸을 증가시킨다는 사실을 발견했다.
    * 노치(Notch) 신호 : 세포내에서 세포의 분화, 증식, 생존, 사멸 등을 조절하는 제1형 막 단백질
  o 연구팀은 허혈성 뇌졸중 동물모델과 환자의 뇌조직에서 핀1 단백질의 농도가 높을수록 노치신호의 활성도가 증가한다는 사실에 착안하여 신경세포사멸과 핀1 및 노치신호의 상호작용에 주목했다.
  o 실험결과, 신경세포에 저산소 또는 허혈 조건을 유도하면, 핀1과 노치신호의 활성화 산물인 NICD(Notch intracellular domain)의 농도 및 핀1-NICD 결합이 증가하였다.  
  o 저산소 및 허혈 조건에서 핀1-NICD의 결합은 FBW7*과 NICD의 결합을 억제함으로써, NICD의 유비퀴틴화**를 감소시켜 프로테아좀***에 의한 NICD의 가수분해를 막아 안정성을 증가시킴으로써 신경세포사멸을 촉진하였다.
    * FBW7 : 유비퀴틴 E3접합효소(Ubiquitin E3 ligase)중 하나로, 기질에 유비퀴틴을 붙이는 역할을 함
   ** 유비퀴틴화 : 프로테아좀에 의해 단백질이 가수분해 될 수 있도록 신호물질인 유비쿼틴이 붙는 현상
  *** 프로테아좀(Progeasome) : 유비퀴틴화된 단백질의 ATP를 소모하여 가수분해시키는 작용을 함
  o 실제 허혈성 뇌졸중 모델 쥐에 핀1 저해제를 처리하면 신경조직의 손상을 현저하게 억제하였다.

  o 또한 핀1이 제거된 쥐에 허혈성 뇌졸중을 유발하면 뇌조직 손상 및 신경학적 결손*이 크게 감소되어, 핀1의 억제가 허혈성 뇌졸중에서 신경세포를 보호하는 작용을 하였다.
    * 신경학적 결손 : 뇌가 조절하는 언어, 운동, 인지기능 등의 손상으로 장애가 오는 것

□ 조동규 교수는 “이번 연구는 핀1의 활성 또는 NICD와의 상호작용을 저해하면 허혈성 뇌졸중에서 나타나는 신경세포사멸과 신경학적 결손을 억제할 수 있음을 처음 밝힌 것으로, 허혈성 뇌졸중뿐만 아니라, 노치 신호가 관여하는 암, 류머티즘과 같은 질병의 치료제 개발에도 기여할 수 있을 것”이라고 연구의의를 밝혔다.
 o 연구팀은 올해 핀1 관련 허혈성 뇌졸중 치료제 개발로 국내 특허를 출원하였다.

[붙임] 연구결과 개요, 연구결과 문답, 용어설명, 그림설명

상세내용

연 구 결 과 개 요

1. 연구배경

허혈성 뇌졸중은 국소적인 뇌혈류 이상으로 신경학적 결손이 유발되는 질병으로 뇌혈관에 직접적으로 생성된 혈전과 다른 장기에서 생성된 혈전이 혈관을 따라 이동하여 뇌혈관을 막아 유발된다. 뇌졸중의 치료제 개발은 크게 두 가지로 나눠지는데, 첫 번째가 막힌 혈류를 풀어주는 혈전용해제 이고, 두 번째로 뇌혈관 폐색에 의한 신경세포 사멸을 막아주는 신경세포 보호제가 있다. 이중 막힌 혈류를 빠르게 개선하기 위해 혈전 용해제의 개발도 중요하지만, 뇌혈관 폐색에 의한 신경세포 손상은 영구적이기 때문에 뇌졸중 발병 시 신경세포 손상에 의한 합병증을 막기 위한 신경세포 보호제의 개발이 더 시급한 과제로 여겨지고 있다. 하지만 기존에 calcium channel inhibitor, calcium chelator, anti-oxidant, NMDA antagonist 등을 대상으로 한 국내외 많은 치료제 개발 연구들에서 아직 뚜렷한 성과를 거두지 못하고 있는 실정이다. 따라서 뇌졸중 치료제 개발을 위해서 신경세포 사멸에 대한 구체적 기전 및 새로운 치료표적 발굴 연구가 절실한 상황이다.

2. 연구내용

노치 신호는 세포내에서 세포의 분화, 증식, 생존, 사멸 등을 조절하는 제1형 막 단백질로서, 세포막에서 감마-시크리테아제에 의해 절단되어 NICD (Notch intracellular domain) 형태로 활성화된다. 특히 허혈성 뇌졸중 동물 모델에서 노치의 활성화 산물인 NICD의 생성이 증가해 있고 이는 허혈성 뇌졸중에서 일어나는 신경세포 사멸을 증가시켜 뇌조직 손상과 신경학적 결손을 증가시킨다. (Nat. Med. (2006) 12, 621-623).

본 연구팀은 펩티딜-프로린 이성질화효소인 Pin1이 NICD에 직접적으로 결합하여 E3 ligase중 하나인 FBW7에 의한 NICD의 유비퀴틴화를 감소시켜 프로테아좀에 의한 NICD의 분해를 막아 NICD의 농도를 증가시킴을 밝혔다. (그림 1, 2 참조).

또한 허혈 유사 조건인 포도당 제거와 저산소 환경에 노출된 신경세포에서 Pin1 단백질의 농도가 증가함을 확인하였고, Pin1의 저해제를 이용해 효소활성을 억제하거나, Pin1 유전자를 제거하면 허혈성 뇌졸중 동물모델에서 유발되는 신경세포 사멸 및 신경학적 결손이 크게 줄어듦을 확인하였다. (그림 3, 4, 5 참조).

3. 기대효과

본 연구를 통해 Pin1이 활성화된 노치인 NICD와 직접 결합하여 이의 농도를 증가시킴으로써 허혈성 뇌졸중에서 나타나는 신경세포 사멸과 신경학적 결손에 중요한 역할을 하는 것을 밝혀냈다. 또한 Pin1 저해제에 의해 허혈성 뇌졸중에 의한 뇌손상이 크게 감소함을 보였다. 따라서 새로운 뇌졸중 치료제 표적으로서의 Pin1의 역할을 밝혀냄과 동시에, Pin1 저해제가 새로운 뇌졸중 치료제로 개발될 수 있는 토대를 제공하였다.

연 구 결 과 문 답

...................(계속)

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