바이오인

핵심내용

- 에이즈, 암 환자 등 면역력 약한 사람에게 발병되는 칸디다증 효과적 치료 가능 -

□ 국내 연구진이 진균을 치료하는 항생제(아졸계*)에 대한 내성과정을 규명하여, 진균으로 인해 발병하는 ‘칸디다(Candida)증’을 효과적으로 치료할 수 있는 가능성을 열었다. 
* 아졸계 항생제 : 어고스테롤 생합성 효소를 저해하여 진균의 성장을 억제시켜 효능을 나타내는 제재
  o 전남대 임영준 교수(교신저자)와 양희선 박사과정생(제1저자)이 주도한 이번 연구는 교육부와 한국연구재단이 추진하는 일반연구자지원사업(기본연구)의 지원으로 수행되었고, 세계적인 과학 분야 권위지 Nature의 자매지인 Nature Communications 2월 6일자에 게재되었다. 
* 논문명 : Structural mechanism of ergosterol regulation by fungal sterol tranion factor Upc2

□ 효모나 곰팡이처럼 진핵세포로 이루어진 진균 중에 일부는 사람에게 감염되어 무좀, 백선, 칸디다증과 같은 질병을 일으킨다. 현재 진균을 치료하는 아졸계 항생제들(플루코나졸, 케토코나졸 등)은 진균 세포막의 필수 구성물질(어고스테롤*)의 생합성을 막아 진균의 성장을 억제시켜 효능을 나타낸다. 
* 어고스테롤 : 진균의 세포막을 구성하는 필수적인 지질성분
  o 그러나 에이즈나 암 환자처럼 면역력이 약해진 사람에게 쉽게 감염되는 칸디다균은 아졸계 항생제를 장기간 사용하면 이 약물에 내성을 갖는 균이 만들어져 의학적으로 큰 문제가 될 수 있다. 
  o 또한 칸디다균이나 효모의 전사인자*(Upc2)에 돌연변이가 생기면 항진균제에 대한 내성이 크게 증가한다고 알려졌으나, 구체적인 원인과 과정에 대해서는 지금까지 밝혀지지 않았다.   
* 전사인자 : DNA에 결합하여 유전자의 발현을 조절하는 단백질

□ 연구팀은 진균의 Upc2 전사인자는 유독 어고스테롤과 결합하는 특이적인 수용체로서, 아졸계 항생제에 의해 낮아진 세포 속 어고스테롤의 수치를 인지해 더욱 활성화됨을 발견했다.
  o 연구팀은 Upc2가 어고스테롤과의 합성에 관여하는 유전자들의 발현을 촉진하여 항진균제에 적응하도록 하고, 특히 Upc2가 돌연변이로 변이되면 항생제에 대한 내성이 크게 증가함을 확인했다. 
  o 또한 연구팀은 Upc2와 어고스테롤과 결합하는 부분이 단백질의 세포내 분포뿐만 아니라 유전자 전사활성을 조절하는 핵심 부위라는 사실을 밝혀냈다. 

□ 임영준 교수는 “Upc2의 활성을 저해하는 물질과 아졸계 항진균제와 병용하면, 칸디다균을 효과적으로 사멸할 수 있을 뿐만 아니라 항생제에 대한 내성도 일으키지 않을 수 있다”며, “앞으로 칸디다 감염증 치료에 Upc2 저해제 신약개발이 가능할 것으로 기대한다”고 언급했다. 

상세내용

 연 구 결 과 개 요

1. 연구배경
어고스테롤은 진균의 세포막을 구성하는 필수적인 지질 성분이다. 아졸계 항진균제는 필수적인 어고스테롤 생합성 효소를 저해함으로서 진균을 억제시키는 효능을 나타낸다. 진균은 Upc2 전사인자를 이용하여 어고스테롤 함량을 적절히 조절하는 체계를 가지고 있고, 이것이 진균의 아졸계 항진균제에 대한 내성 발달에 역할을 한다는 것이 기존에 알려졌다. 항진균제 내성을 나타내는 환자에서 분리된 칸디다균에서 Upc2의 돌연변이가 자주 보고되었다. 본 연구에서는 Upc2의 3차 분자 구조 분석과 생화학적인 연구로 지금까지 잘 알려지지 않은 Upc2 단백질의 구체적인 작용기전을 연구하고자 하였다.

 2. 연구내용
  Upc2 유전자의 클로닝, 재조합 단백질의 발현 및 고순도 대량 정제를 하였으며, 정제된 단백질을 이용하여 Upc2의 리간드 결합 분석 및 x-선 결정학을 이용한 Upc2의 고해상도 3차 분자 구조를 규명하였다.
  Upc2 전사인자는 진균에서 어고스테롤에 결합하는 특이적 수용체로 아졸계 항생제에 의해 낮아진 세포내 어고스테롤 수치를 인지하여 단백질이 활성화됨을 발견하였다. Upc2가 어고스테롤에 대한 특이적 수용체임을 형광 리간드 결합분석 및 질량분석법을 이용하여 확인하였다.
  효모를 이용한 유전자의 전사활성 시험, 정량 실시간 PCR를 이용한 유전자 발현율 검사, 세포내 어고스테롤 함량 측정, 항생제에 대한 감수성 시험을 수행하여 Upc2의 기능을 검증하였다.
  Upc2는 진균의 어고스테롤 합성과 세포내 흡수와 관련된 유전자들의 발현을 촉진함으로서 항진균제에 대한 적응을 하도록 하며, 특히 Upc2가 돌연변이로 과활성형으로 변이될 경우 항생제에 대한 내성이 크게 증가 한다는 것을 발견하였다.
  Upc2는 카복시 말단에 고유한 3차 분자 구조를 가진 어고스테롤 결합 도메인을 가지고 있고 이 부위가 단백질의 세포내 분포 및 유전자 전사활성을 조절하는 핵심적인 역할을 한다는 것을 알아내었다.
  현재까지 핵수용체는 동물세포에만 존재하는 것으로 알려졌으나, 진균의 Upc2는 사람의 핵수용체와 유사한 방식으로 유전자 발현 조절을 수행하는 것으로 밝혀졌다.

 3. 기대효과
핵수용체와 같이 분자량이 작은 물질과 특이적인 결합으로 생리활성을 조절하는 단백질들은 그에 대한 저해제의 개발이 용이하므로 신약개발의 훌륭한 표적이다. Upc2에 결합하여 유전자 활성을 저해하는 물질은 아졸계 항진균제와 병용 사용하였을 때 칸디다균의 항생제 적응기전을 억제함으로서 쉽게 균을 사멸시킬 수 있다. 그러므로 앞으로 칸디다 감염증의 치료에 Upc2를 표적으로 하는 저해제로서 신약개발이 가능할 것으로 기대된다.

연 구 결 과 문 답

...................(계속)

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