바이오인

핵심내용

 
- 대사질환 유발 핵수용체를 이용해 난치성 염증질환 치료를 증명한 첫 사례 -

□ 국내 연구진이 단백질(고아 핵수용체* SHP**)의 발현을 조절해 통풍이나 급성신부전증과 같은 난치성 염증질환을 치료할 수 있는 가능성을 열었다.
* 고아 핵수용체: 핵수용체는 생명현상을 조절하고 질병의 발생과 진행 등에 중요한 역할을 하는 단백질로 알려짐. 그 중 고아 핵수용체는 아직까지 정확히 밝혀지지 않은 핵수용체를 말함
** SHP(Small Heterodimer Partner): 변형된 고아 핵수용체로 간, 췌장, 심장 등에서 주로 발현되며, 다양한 유전자의 기능을 억제하는 핵 속의 억제인자임
  o 충남대 조은경 교수가 주도하고 한양대 양철수, 건양대 김좌진 교수가 참여한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 기초연구사업(선도연구센터지원)의 지원으로 수행되었고, 세계적인 생명과학분야 권위지 Nature의 자매지인 Nature Communications 2월 6일자에 게재되었다.
* 논문명: Small heterodimer partner interacts with NLRP3 and negatively regulates activation of the NLRP3 inflammasome

□ 그동안 SHP는 주로 핵 속에서 유전자의 발현을 억제하고 다양한 대사경로에 관여해 대사질환을 일으킨다고 알려져 있을 뿐, 자가면역이나 난치성 염증질환에서의 역할은 거의 연구되지 않았다.

□ 연구팀은 SHP가 결핍되면 염증지수가 높아져 사망에 이를 수 있지만 이를 보충하면 정상으로 회복되고 생존율도 높일 수 있음을 밝혔다.
  o SHP가 결핍된 생쥐에게 통풍유발물질을 투여하면, 염증지수가 2배가량 높아졌지만, SHP를 보충하면 곧 정상으로 회복되었다. 
  o 또한 SHP가 결핍된 생쥐는 급성신부전이 일어나 72시간 내 모두(100%) 사망했지만, SHP를 보충하면, 염증이 효과적으로 억제되어 90% 이상의 생존율을 나타냈다. 

□ 또한 SHP가 세포 속의 다단백 염증복합체(인플라마솜*)를 구성하는 단백질(날프 3)과 직접 결합해 인플라마솜의 활성을 조절하여 염증을 효과적으로 억제함을 알아냈다.
* 인플라마솜(inflammasome): 선천성 면역시스템의 활성화에 관여하는 단백질 염증복합체로서, 염증과 면역의 핵심 중재자 역할을 담당함
  o 통풍 및 급성신부전과 밀접한 관련이 있는 날프3은 일반적으로 ASC*와 결합해 염증을 일으키지만, SHP가 많아지면 ASC 대신 SHP와 경쟁적으로 결합해 염증을 효과적으로 억제했다. 
* ASC: 날프3 인플라마솜 형성에서 날프3을 연결하는 교량 역할을 하는 단백질

□ 조은경 교수는 “이번 연구는 SHP를 이용해 난치성 염증질환을 치료할 수 있음을 증명한 첫 사례”로서, “SHP를 타깃으로 하는 치료제 개발에 중요한 과학적 근거를 제공했다”고 연구의의를 밝혔다.

상세내용

 연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
 ○ 신체 내의 다양한 면역시스템은 병원성 미생물감염에 대하여 강력한 방어기전을 제공하고 있지만, 내인성 손상분자에 의해 과도하게 자극되는 염증복합체의 면역 활성은 오히려 신체내의 장기의 손상 및 쇼크에 의한 사망을 유도할 수 있다. 최근 면역학 분야에 인플라마솜의 개념이 밝혀지면서 날프3 인플라마솜과 연관된 자가면역, 난치염증성질환에 대한 치료제 개발 연구가 시급하다. 본 연구를 통해서 고아 핵 수용체 SHP를 타깃으로 하는 난치성 면역염증 치료제를 개발하는데 중요한 과학적 근거를 제공했다.

 2. 연구내용
○ 본 연구에서는 고아핵수용체 SHP가 세균 등 미생물 유래 인자 혹은 손상된 자기 세포 유래 위험인자 등에 의해 활성화 되는 다단백 염증복합체인 인플라마솜 구성 단백질 중 날프3과 결합하여 인플라마솜 활성 억제를 유도함을 밝혀냈다. SHP가 결핍된 생쥐는 급성신부전 혹은 통풍 등 자가면역손상에 매우 취약하였으며 과도한 염증지수와 사망률을 나타내었다. 세포 내 SHP를 보충시키는 약제를 투여하면 면역 염증 반응이 유의하게 감소되었다.
○ 고아핵수용체 SHP를 보충시키는 약제들은 기존에 대사질환 치료에 사용되었던 피노피브레이트(fenofibrate)등이 염증억제에 탁월한 효과가 있음을 알 수 있었고 따라서 본 연구를 통해 약제-리포지셔닝을 이용한 면역염증 치료제 개발에 새로운 개념을 제시할 수 있다.

○ 또한 본 연구에서는 SHP 결핍 생쥐 대식세포의 미토콘드리아 손상 정도가 매우 높고 미토콘드리아 유래 활성산소가 과도한 인플라마솜 활성의 유발 원인임을 밝혀냈다. 또한 SHP를 보충시킬 수 있는 약제들은 미토콘드리아 유래의 활성산소를 억제하였으며 이 같은 연구 결과는 미토콘드리아 손상과 관련된 여러 질환의 치료제 개발에도 중요한 기초자료를 제공한다.

 3. 기대효과
○ 현재, 고령화, 도시화, 생활습관의 변화로 인한 난치성 면역염증질환은 급증하고 있다. 본 연구 결과는 고아핵수용체의 새로운 기능 규명을 통해 기존 대사질환의 약제의 치료 범위를 확대하여 난치성 면역염증질환의 치료에 획기적인 성과를 가져올 수 있는 기반지식으로 활용될 수 있을 것으로 기대한다.

연 구 결 과 문 답

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