바이오인

핵심내용

□ 국내 연구진이 혈압 조절에 중요한 단백질(Rgs2*)의 세포 속 분해과정(Teb4**의 역할)을 밝혀내, 고혈압, 동맥경화, 협심증 및 뇌졸중과 같은 심혈관 질환의 원인 규명뿐만 아니라 부작용 없는 효과적인 치료제 개발에 새로운 단초를 제공했다.
* (Rgs2) 활성화된 G단백질을 제어해 G단백질의 신호전달을 차단하여 혈관 이완을 통해 혈압을 낮추는 역할을 하는 단백질
** (Teb4) 아세틸화된 단백질 한쪽 끝(N-말단)을 인식해서 유비퀴틴을 부착시키는 효소
  ㅇ 포항공대 황철상 교수의 주도로, 박상은 연구원과 김정목 박사(공동 주저자)가 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(신진연구자지원, 기초연구실)의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 과학 분야 최고 권위지인 사이언스(Science)에 3월 13일자로 게재되었다.
※(논문 제목) Control of mammalian G protein signaling by N-terminal acetylation and the N-end rule pathway

□ Rgs2는 G단백질의 신호전달과정을 차단해 혈압을 낮추기 때문에 Rgs2의 수치가 혈압조절에 매우 중요하지만, 지금까지 Rgs2의 수치를 결정하는 Rgs2의 분해과정에 대해서는 전혀 밝혀진 바가 없다.
 
□ 연구팀은 효모의 유비퀴틴* 결합효소(Doa10)와 구조적으로 매우 유사한 사람세포의 Teb4는 정상인의 Rgs2(MQ-Rgs2)와 고혈압 환자에게 발견되는 돌연변이 Rgs2(ML-Rgs2 또는 MR-Rgs2) 단백질 분해에 모두 관여한다는 사실을 밝혀냈다.
* (유비퀴틴) 단백질 분해를 촉진하는 76개의 아미노산으로 구성된 작은 단백질
  ㅇ 또한, Teb4는 정상인의 Rgs2와 고혈압 환자의 돌연변이 Rgs2 단백질 분해경로(아세틸화/N-말단 규칙 경로)의 활성을 조절하여 세포 속 Rgs2의 양 변화를 유도함으로써, G단백질 신호전달과정에도 직접 간섭하여 혈압을 낮출 수 있음을 확인하였다. 

□ 황철상 교수는 “이번 연구는 혈압 조절에 매우 중요한 Rgs2 단백질의 분해과정을 명확하고 상세히 규명한 것으로, 향후 원인을 알 수 없는 혈압 이상으로 야기된 심혈관 질환에 대한 연구와 효과적인 치료제 개발에 상당히 기여할 것으로 기대된다”고 밝혔다.

상세내용

 연 구 결 과  개 요

1. 연구배경

  심혈관 질환은 의학이 발전한 현대에 이르러서도 상당수의 사람들이 겪고 있는 질환이다. 심혈관 질환에는 여러 원인들이 있으나, 그 중 대표적인 원인으로 고혈압이 지목되고 있다. 하지만, 고혈압 환자의 90%를 차지하는 일차성 고혈압은 생활습관이나 식습관 등의 환경적인 요인과 더불어 유전자의 이상에 따른 유전적 요인들에 의한 것으로 추정되고 있으나, 정확한 발생 원인은 밝혀지지 않았다. 또한, 고혈압의 치료제로 이뇨제나 교감신경 차단제, 칼슘 길항제 등이 사용되고 있으나, 장기간의 약물 복용이 필요하고 그에 따른 부작용 또한 적지 않다. 이와 같은 고혈압과 그에 의한 심혈관 질환의 원인 규명과 부작용이 없는 효과적인 치료제 개발을 위해서는 고혈압에 대한 새로운 관점의 이해가 필요하다.

  Rgs2는 G-단백질의 신호 전달 과정을 차단함으로써 혈압 감소를 유도하기 때문에, 세포 내 존재하는 Rgs2 단백질 수치가 혈압 조절에 중요한 역할을 하지만, 세포 내에 존재하는 Rgs2 단백질 수치를 결정하는 Rgs2의 분해 기작에 대해서는 전혀 알려져 있지 않았다.    

2. 연구내용

 세포 속에서 일어나는 단백질 분해 경로 중의 하나인 N-말단 규칙 경로는 단백질의 N-말단 아세틸 그룹을 단백질 분해 신호로 인식하는 아세틸화/N-말단 규칙 경로와 N-말단이 아세틸화되지 않은 특정 N-말단의 아미노산 잔기를 분해신호로 인식하는 아르기닐화/N-말단 규칙 경로로 나뉜다. 특히, 아세틸화/N-말단 규칙은 황철상 교수가 칼텍에 있는 바르샤브스키 교수 연구실에서 박사후연수 과정 동안 2010년 처음 발견한 단백질 분해 경로이다. 

또한, 황철상 교수 연구진은 단백질 합성 개신신호인 N-말단 메티오닌 다음 두 번째 위치에 루신, 이소루신, 페닐알라닌과 같은 소수성 아미노산 잔기를 가진 단백질들은 아르기닐화/N-말단 규칙에 의해서 바로 분해되거나, N-말단 메티오닌이 아세틸화되더라도, 또 다른 아세틸화/N-말단 규칙에 경로를 통해서 상보적으로 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의해서 분해된다는 결과를 2014년에 생명과학분야의 최고저널인 “셀(Cell)”지를 통해 발표한 바 있다.

 본 연구진은 고혈압 환자들에서 발견한 두 종류의 돌연변이 ML-Rgs2와 MR-Rgs2 단백질이 세포 내에서 정상인의 MQ-Rgs2 단백질 보다 굉장히 빨리 분해되는 기존 연구 결과에 주목하였다. 특히 고혈압 환자들의 돌연변이 ML-Rgs2와 MR-Rgs2는 각각 정상 MQ-Rgs2에 N-말단 메티오닌 (M) 다음 두 번째 잔기인 글루타민(Q)이 루신(L)나 아르기닌(R)으로 치환된 아미노산을 가지고 있다. 지금까지의 N-말단 규칙의 선행연구를 토대로, 혈압 조절에 중요한 Rgs2의 분해 경로를 파악하기 위해서, 유전자 조작이 쉬운 효모 시스템을 이용해서 정상 MQ-Rgs2와 고혈압 환자의 돌연변이 ML-Rgs2의 분해 경로를 분석한 결과, 정상 MQ-Rgs2는 아세틸화/N-말단 규칙 경로에 의해서만 분해되는 반면, ML-Rgs2는 아세틸화 여부에 따라 아세틸화/N-말단 규칙이나 아르기닐화/N-말단 규칙에 의해서 상보적으로 분해된다는 것을 알아냈다. 마찬가지로, 사람세포에서도 정상 MQ-Rgs2와 고혈압 환자의 돌연변이 MR-Rgs2는 아세틸화/N-말단 규칙 경로에 의해 분해되지만, 다른 고혈압 환자에 유래한 돌연변이 ML-Rgs2는 아세틸화/N-말단 규칙과 아르기닐화/N-말단 규칙에 의해서 상보적으로 분해된다는 것을 확인하였다. 

 효모에서 처음 발견한 아세틸화/N-말단 규칙은 소포체 막에 존재하는 Doa10이라는 유비퀴틴 결합효소가 대부분의 단백질에 존재하는 N-말단 아세틸 그룹을 단백질 분해 신호로 인식해서 세포 내 단백질 분해 복합체인 프로테아좀에 의한 단백질 분해를 매개한다. 하지만, 휴먼을 포함한 고등동물에서는 아세틸화/N-말단 규칙이 전혀 알려지지 않았다. 

이번 연구를 통해서 효모의 Doa10 유비퀴틴 결합효소와 구조적으로 상당히 유사하며 역시 소포체에 위치하는 휴먼 세포의 Teb4 효소가 정상인에 있는 MQ-Rgs2와 고협압 환자에 발견한  ML-Rgs2 혹은 MR-Rgs2 단백질의 분해에 관여함을 이번 연구에서 밝힐 수 있었다. 또한, 아세틸화/N-말단 규칙 경로의 활성을 조절하여 세포 내 Rgs2 단백질의 양 변화를 유도하여, 단백질 분해 조절로 G-단백질 신호전달 과정에 간섭할 수 있음을 밝혀냈다.

  이와 같은 연구 결과들은 Rgs2 단백질의 분해 과정을 명확하게 규명할 뿐 아니라, 단백질 분해 조절에 의한 G-단백질 신호전달 조절 가능성을 보여주며, 더 나아가 혈압 조절에 있어 단백질 분해의 중요성을 다시 한 번 강조하고 있다. 

3. 기대효과

  본 연구를 통해 아세틸화/N-말단 규칙과 아르기닐화/N-말단 규칙 단백질 분해 경로가 G-단백질 신호 전달 조절자인 Rgs2의 수치를 낮춤으로써 혈압을 조절한다는 것을 알 수 있다. 본 연구는 세포 내에 이미 생성된 단백질의 기능을 직접적이고 즉각적으로 조절할 수 있는 핵심적인 과정을 제시하여, 향후 고혈압을 비롯해 혈압 이상으로 야기되는 심혈관 질환들의 원인 규명과 효과적인 치료제 개발 연구에 상당히 기여할 것으로 기대된다. 

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