바이오인

핵심내용

상세내용

 연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경

 ㅇ 현재 상업적으로 사용되고 있는 항진균제인 아졸(Azole) 경우 약물에 대한 저항성 균주의 출현도가 증가하고 있으며 폴리엔(Polyene) 계열의 약물의 경우 독성이 심하여, 부작용이 적으면서 광범위한 활성을 나타내는 항진균제에 대한 필요성이 증대되고 있다.

 ㅇ 병원성 진균의 병원성 조절 메커니즘과 항진균제 개발을 위해서는 유전체 수준의 대용량 기능유전체학적(Functional Genomics)의 접근이 필요한 실정이다.

2. 연구내용

  ㅇ 본 연구는 뇌수막뇌염 유발 병원성 진균인 크립토코쿠스 네오포만스의 병원성 조절 신호전달기작을 유전체 수준에서 이해하고 이를 통한 새로운 치료타깃을 발굴하기 위해, 세포내 유전자의 발현을 관장하는 155개의 전사조절인자에 대한 총 322개 유전자변이균주를 제조하고 이들에 대한 병원성을 비롯한 30여개의 다양한 형질(생육, 분화, 병원성인자 생성능, 각종 스트레스 반응, 항진균제 저항성, 병원성 등)에 대한 통합적 분석을 실시하여 유전체 수준의 전사조절인자 네트워크를 규명하였다.

  ㅇ 특히 본 연구에서는 전체 전사조절인자들이 숙주 내에서 병원성 관련해 어떤 기능을 하는지를 알아보기 위하여 곤충숙주모델과 표식인자(Signature-tagged mutagenesis, 각각의 전사조절인자 변이균에 서로 다른 바코드 형식의 DNA 표식인자를 부여하여 대용량 병원성 측정을 용이하게 하는 방법) 기반의 마우스 모델을 이용하여 대용량 병원성 실험을 진행하였고, 이를 통해 지금까지 밝혀지지 않았던 다양한 전사조절인자들이 병원성에 기여함을 확인하였다.

  ㅇ 또한 본 연구진은 이번 연구를 통하여 현재 항진균제로 주로 이용되고 있는 플루코나졸(fluconazole) 및 암포테라신 비(amphotericin B) 저항성에 변화를 보이는 전사조절인자를 다수 발견하였다. 이러한 전사인자들을 추후 혼합병용치료(combination therapy)를 위한 새로운 약물 타깃에 활용할 수 될 수 있을 것으로 생각된다.

  ㅇ 기초 학문적 측면에 있어서도 이번 연구는 곰팡이계(Fungal kingdom)의 큰 축의 하나인 담자균에서는 세계 최초로 대용량 전사조절인자 변이균주 라이브러리 제조와 이들에 대한 기능분석을 통해 유전체 수준에서 통합적으로 전사조절인자 기능 분석을 했다는 점에서 의의가 크다.

  ㅇ 곰팡이의 종류로는 크게 감수 분열에 의해 생기는 포자를 자낭 안에 만드는 자낭균류와 포자를 담자기라고 하는 막대모양 선단에 포자를 만드는 담자균류로 나눌 수 있다. 현재까지의 진균에서의 유전체 수준의 연구들은 빵효모를 비롯한 다양한 자낭균을 중심으로 이루어져 있으나, 담자균을 대상으로 한 게놈 수준의 변이 균주 제조 및 형질 분석에 대한 연구는 많이 부족한 실정이다.

  ㅇ 하지만 이번 연구를 통해 담자균인 크립토코쿠스 내에서 다른 곰팡이에서도 공통적으로 발견되는 진화적으로 잘 보존된 전사조절인자 뿐만 아니라 담자균 특이적 전사조절인자를 발굴하고 해당 유전자들에 대한 기능 분석을 수행하였다는 점에서 향후 담자균을 대상으로 하는 연구에 있어서 좋은 모델이 될 수 있을 것이라 사료된다.

  ㅇ 본 연구를 통하여 밝혀진 전사조절인자의 형질 분석 결과를 서울대 곰팡이병원성 연구센터(소장: 이인원)의 도움을 받아 크립토코쿠스 전사조절인자 데이터베이스(http://tf.cryptococcus.org)를 구축하여 다른 연구자 및 일반인이 쉽게 확인할 수 있도록 하였다. 현재는 제조된 크립토코쿠스 변이균주 라이브러리를 이용하여 미국, 캐나다, 브라질, 호주 등의 국제적으로 우수한 연구진과 다양한 국제협력 연구를 진행하고 있다.

3. 기대효과

 ㅇ 본 연구를 통해 새롭게 발견된 유전자 또는 단백질의 저해 물질과 현재 사용되고 있는 항진균제와 동시에 처리할 경우 기존 약물 사용량을 적게 사용하고도 항진균 효과를 증진시킬 수 있다. 

 ㅇ 대용량 전사조절인자 변이균주들을 통하여 진균의 병원성 조절 메커니즘을 유전체 수준에서 이해하는 것이 가능할 것으로 기대된다.

연 구 결 과 문 답

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