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핵심내용

간암 억제 유전자 기능 규명, 치료제 개발 기반 마련
-  새로운 치료 타겟 제공으로 신개념 간암 치료제 개발 기대  -

□ 국내 연구진이 사망률과 발생 빈도가 높은(5대 암 중 사망률 2위, 발생빈도 5위) 간암의 억제 유전자* 기능을 규명하여 간암 치료제 개발에 획기적인 전환점을 마련하였다. 특히 이번 연구는 간암 치료제가 거의 없는 상황에서 다양한 요인으로 발생하는 간암 환자에게 활용할 수 있다는 점에서 그 의의가 매우 크다.

* 암 억제 유전자:  정상세포에 존재하며 그 세포가 암세포화되는 것을 막는 유전자.  암 억제 유전자들이 돌연변이 또는 여러 다른 원인에 의해 기능을 잃게 되면 암이 발병하게 된다.

  ㅇ 가톨릭의대 남석우 교수와 배현진·정광화 박사(공동 제1저자)가 참여한 이번 연구는 미래창조과학부(장관: 최양희) 포스트게놈 다부처 유전체 사업의 지원을 통해 수행되었고, 의약학 분야 권위지인 간장학(肝臟學) 저널(Journal of Hepatology, IF: 10.401) 온라인 판(3월 28일)에 게재되었다.

□ 국내·외에서 간암은 다섯 번째로 많이 발생하는 암(발생률 7.6%)으로 흔하게 발생하는 다른 암(갑상선암, 대장암, 위암 등)에 비해 치료 후 생존률*(5년 후, 28.6%)이 현저히 낮고 자각증상이 없어 조기진단이 어려운 악성 암종이다

    * 5년 생존율 : 암 환자가 특정 암 치료를 받은 날부터 '5년 후에도 생존할 확률(갑상선암 100%, 대장암 73.8%, 위암 69.4%, 폐암 15.4%)

ㅇ 현재까지 알려진 가장 효과적인 치료법은 간 절제술이나 간암 초기에만 가능하다는 단점이 있고 공인된 약물 치료제*는 단 한가지로 다양한 원인에 의해 발생하는 모든 간암 환자들에게 적용하기에는 한계가 있다고 한다.
    * sorafenib: 미국식품의약국(FDA) 승인 완화치료제로 현재 사용되고 있는 항암제

□ 연구팀은 암 억제 유전자 히스톤 탈아세틸화 효소 6(HDAC6*: Histone deacetylase 6)이 마이크로리보핵산-221(microRNA**-221, miR-221)의 억제나 발현에 따라 간 암세포의 성장(억제나 성장)이 유도된다는 사실을 규명하였다.
    * HDAC6(Histone deacetylase 6, 히스톤 탈아세틸화효소 6) : 아세틸기(CH3CO–)를 가지고 있는 단백질에서 아세틸기를 떼어내는 효소 중 하나
    * microRNA :  단백질로 전사되지 않는 17~25 염기서열로 구성된 작은 RNA 조각으로 miR-221은 221번째로 발견된 microRNA를 의미함

ㅇ 마이크로리보핵산-221(microRNA-221, miR-221)을 선택적으로 억제하였을 때 스톤 탈아세틸화 효소 6(HDAC6: Histone deacetylase 6)의 발현이 증가하여 암세포의 성장이 억제되었고, 마이크로리보핵산-221(microRNA-221, miR-221)의 발현을 높였을 때 스톤 탈아세틸화 효소 6(HDAC6: Histone deacetylase 6)의 발현이 감소되어 암세포가 성장된다는 것을 발견하였다.

ㅇ 향후, 암 억제 유전자의 활성화를 방해하는 마이크로리보핵산-221(microRNA-221, miR-221)의 발현 기전을 인체 부작용 없이 조절하여 간암 세포를 제거하는 치료제의 개발이 가능할 것으로 기대된다.

□ 간암발생에 있어 매우 강력한 암 억제 유전자인 톤 탈아세틸화 효소 6(HDAC6: Histone deacetylase 6)의 기능소실 원리를 규명함으로써
  ㅇ 간세포 내 암 억제 유전자의 기능을 방해하는 과정을 제어하는 새로운 개념의 간암치료 방법을 제시했다는 점에서 의의가 크며,
  ㅇ 간암 발생이나 간암세포의 성장을 막을 수 있는 치료제 개발에 큰 전환점이 마련되어 창조경제 핵심성과 창출이 기대된다.

 [붙임] 연구결과 개요, 연구결과 문답, 용어설명, 그림설명

상세내용

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
간암은 한국인에게 발생하는 대표적인 암 중의 하나로서 높은 사망률과 발병률을 보이며, 특히 진행성 간암인 경우 매우 낮은 5년 생존률 (5-year survival rate)로 예후가 극히 불량한 암종의 하나이다. 간암은 국내 암 질환 중 사망률에서는 폐암에 이어 2위를 차지하고 있고(15.4%), 우리나라에서 발병하는 암 중 발생 빈도로 5위를 차지하고 있으며 우리나라 40, 50대 남성 사망률 1위를 차지하고 있다. 간암은 발생 초기 자각증상이 없어 조기 진단이 어렵고, 치료방법이 매우 제한되어있다. 또한 현재까지 공인된 간암 치료제는 단 한 가지로서, 다양한 원인에 의해 발생하는 간암 환자들에 모두 적용하기에는 그 한계가 분명하다. 따라서, 본 연구에서는 간암 치료에 표적 기전으로 사용할 수 있는 새로운 분자적 기전을 제시하고자 하였다.

2. 연구내용
본 연구팀은 정상 조직과 비교하여 간암 조직에서 발현이 증가되어 있는 microRNA인 miR-221이 HDAC6의 발현 소실을 유도한다는 사실을 확인하였다(그림 1 참조). 그리고, 간암세포주에서 miR-221을 선택적으로 억제하였을 때, HDAC6에 의해 유도되는 자가포식 작용에 의해 암세포의 성장이 억제된다는 사실을 확인하였다(그림2 참조).

또한 c-Met/JNK/c-Jun 신호전달경로와, NF-κBp65 전사인자에 의하여, 간암에서 miR-221이 과발현되고, 그에 따라 HDAC6의 발현이 저해됨을 확인하였으며, 최종적으로 약물 유래 간암 랫드 모델과, 형질전환 간암 마우스 모델, 그리고 인체 시료에서 모두 c-Met/JNK/c-Jun 및 NF-κBp65 에 의하여 miR-221의 발현 증가와 HDAC6의 발현 소실이 이루어짐을 확인하였다(그림 3참조).

3. 기대효과
  본 연구를 통해 간암 억제 유전자인 HDAC6의 소실을 유도하는 기전이 존재한다는 것을 밝혀내었고, 이를 동물 모델 및 인체 시료에서 검증하였다.  이는 HDAC6의 통합적 발현 조절 기전을 규명함으로써 신개념의 유전자 발현 조절 기전을 제시하였다는 것에 그 의의가 있으며, 새로운 간암 치료제가 개발될 수 있는 표적 기전을 제공하여, 간암 치료에 획기적인 전환점을 제시해 줄 수 있으리라 생각된다.

연 구 결 과 문 답

...................(계속)

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