바이오인

핵심내용

  대장암 발병 촉진 단백질 및 억제 약물 발견  
 - 항암제 내성 없는 대장암 치료제 개발에 기여할 것으로 기대 -

□ 국내 연구진이 대장암의 발병을 촉진하는 단백질을 세계 최초로 밝히고 이 단백질의 기능을 억제함으로써 효과적으로 대장암을 치료할 수 있는 약물을 발견하였다. 

□ 민도식 교수(부산대), 강동우 박사(울산대), 최강열 교수(연세대) 등은 대장암의 세포증식 신호전달체계를 촉진하는 단백질을 발견하고 그 기능을 억제하는 약물을 발견함으로써, 대장암 치료효과를 현저히 증가시킬 수 있는 연구를 미래창조과학부와 한국연구재단이 지원하고 있는 중견연구자지원사업과 선도연구센터지원사업을 통해 수행하였으며, 이번 연구 결과물은 의생명과학 분야의 권위 있는 국제학술지인 미국실험의학회지(Journal of Experimental Medicine)지 온라인(early view)판 6월 29일 자에 게재되었다. 

   - 논문명: Targeting Phospholipase D1 Attenuates Intestinal Tumorigenesis by Controlling beta-catenin Signaling in Cancer-Initiating Cells
   - 저자 정보: 강 동우 (제1저자,  울산대 의대 연구교수), 민 도식 (교신저자, 부산대 교수), 최 강열 (공동저자, 연세대 교수)

  1. 연구의 필요성

   가. 암은 우리나라 사망원인 1위를 차지하고 있으며, 대장암은 한국인에서 나타나는 암 중 최근 그 발생률과 사망률이 급격히 증가하고 있으며 항암제에 대한 내성과 암 재발을 극복하고자 하는 연구가 전 세계적으로 활발히 진행되고 있다.

  2. 개발 원리

 대부분의 대장암은 APC라는 암억제 유전자에 돌연변이가 생김으로써 세포증식을 일으키는 윈트신호전달이 활성화되어 발병한다. 윈트신호전달이 비정상적으로 활성화되면 베타카테닌이라는 단백질이 세포내에 축적되고 이것이 핵 안으로 들어가 세포증식에 관여하는 유전자의 발현을 증가시켜, 무절제한 세포의 증식이 일어나면서 암이 발생하게 된다. 때문에 윈트신호전달을 활성화시키는 핵심단백질을 밝히고, 그 단백질의 기능을 억제시키는 약물을 만들면 새로운 개념의 암치료제를 개발할 수 있다. 
＊ 윈트신호전달: 세포내에서 다양한 생리 혹은 병리현상을 조절하는 중요한 신호전달계로 비정상적으로 조절될 때, 암, 골다공증, 비만 등을 비롯한 다양한 질병을 일으키는 것으로 알려짐.

  3. 연구 성과

  가. 윈트신호전달계를 활성화하여 베타카테닌을 축적시키는 단백질 포스포리파제D1(PLD1)을 세계 최초로 발견했다. PLD1이 생성되지 않게 유전자 조작한 쥐와 대장암을 발생하게 한 쥐를 교배했을 때 대장암 발병률이 10배이상 억제된다는 사실을 밝혔다. 또한 PLD1 기능을 억제하는 약물(VU0155069)을 대장암을 발생시킨 쥐에게 투여했을 때 대장암 치료율이 4배이상 증가함을 확인하였다. 

  나. PLD1의 기능을 억제시켰을 때 대장암 줄기세포의 특성을 나타내는 단백질의 발현과 자가재생능력이 감소되고 종양생성 능력이 200배 이상 줄어든다는 사실을 밝혔다. 암줄기세포는 항암제 내성과 암의 재발을 일으키는 세포이므로, 본 연구는 항암제 내성과 대장암 재발을 막는 신약 개발에 기여할 것으로 기대된다.

□ 한편, 이번 연구를 주관한 민 도식 교수는 “대장암의 발병을 촉진하는 핵심단백질을 밝히고 그 단백질의 기능을 억제하는 약물을 발견함으로써 항암제내성과 재발을 방지할 수 있는 치료가 가능하기에 이번 연구물이 더욱 의미 있는 성과”라며, “향후 대장암을 비롯한 다양한 암에 대항할 수 있는 항암신약 개발에 기여할 것으로 기대한다”고 밝혔다.    

상세내용

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경

   ㅇ 대장암은 세계적으로 암으로 인한 사망중에서 주요한 암중의 하나이다.  대부분의 대장암 환자는 APC (adenomatous polyposis coli)라는 암억제유전자에 돌연변이가 생겨 세포증식을 촉진시키는 윈트 신호전달계가 활성화됨으로써 대장암이 발병된다. 비정상적으로 윈트신호전달이 활성화되면 베타카테닌 (beta-catenin)이라는 단백질이 세포내에 축적된후 핵으로 이동하여 세포증식에 관여하는 유전자들의 발현을 증가시킴으로써 세포의 무절제한 증식이 일어나서 암화과정이 유도된다. 그래서 윈트신호전달에 기초하여 이를 조절하여 항암제를 개발하고자 하는 연구가 많이 진행되어 왔다. 

  ㅇ 대장암에서 윈트신호전달을 통한 베타카테닌 단백질이외에    윈트신호전달을 조절하는 다른 단백질이 암세포의 다양한 세포증식 신호전달을 조절하여 대장암 발병을 촉진할 수 있을 것이라는 가능성이 제시되었다. 이러한  암조절 단백질이 대장암 치료의 표적이 되어  대장암 치료제 개발에 이용될 수 있다. 암줄기세포는 암조직내에 극미량으로 존재하는 줄기세포로서 항암제에 대한 내성과 재발에  관여하고 있고  베타카테닌이 암줄기세포의 자가재생능력을 조절하는 있는 것으로 알려져 있다. 하지만 베타카테닌의 기능과 대장암 줄기세포의 자가재생능력을 동시에 조절하여 항암제 내성과 재발을 억제하여 대장암 발병을 제어하는 연구는 거의 이루어지지 않았다. 

  ㅇ 최근에 본 연구팀에서 윈트신호전달을 조절하여 대장암세포의 증식을 촉진하는 단백질 (포스포리파제 D1, PLD1)이 을 발견하였으나 PLD1이 베터카테닌의 기능을 조절하여 대장암줄기세포의 자가재생능력과  대장암의 발병을 촉진시킬 수 있는지와 PLD1을 억제하는 약물이 베타카테닌과 대장암줄기세포의 기능을 감소시켜 대장암을 치료효과가 있는지에 대해서는 전혀 밝혀지바가 없었다.

 2. 연구내용

    ㅇ 연구팀은 PLD1 단백질을 생성하지 못하게 하는 PLD1 유전자  적중마우스와 대장암이 발생되는 모델 쥐 (암억제유전자인 APC가 돌연변이가 생긴 쥐는 생후 6주후부터 용종이 발생됨)와 교배를 시켰을 때 대장암의 발병율이  현저히 억제되었음을 밝혔다. (그림 1) 또한 기존의 VU0155069 약물이 PLD1 기능을 억제한다는 사실을 알아내고 대장암이 유도된 쥐에게 투여하였을 때 대장암 치료률과 생존률이 상당히 증가하였음을 밝혔다. (그림 2) 또한 염증성 대장암을 일으키는 물질을 (AOM과  DSS)을 투여하여 대장암을 발병되는 쥐에, PLD1 기능을 억제하는 약물(VU0155069)을 처리하였을 때 대장암의 생성이 상당히 억제되었고 생존율도 증가되었음을 밝혔다 (그림 3).

  ㅇ 동물모델에서 PLD1이 베타카테닌의 조절과 대장암에서의 기능에 대해서는 보고된바가 없었으며, 본 연구에서 PLD1을 쥐의 장 (소장, 대장)조직에 특이적으로 과발현 시켰을때 베타카테닌의 발현이 증가되고 대장암의 발병이 촉진된다는 사실을 발견하였다  (그림 4) 이러한 사실은 PLD1이 종양 촉진 유전자로서의 가능성을 제시한다고 볼 수 있다.

  ㅇ PLD1의 기능을 억제시켰을 때  암줄기세포의 특성을 나타내는 단백질의 발현과 자가재생능력이  감소되었고 암줄기세포에 의한  종양생성능력이 현저히 줄어든다는 사실을 밝혔다 (그림 5) 대장암 환자조직에서 PLD1과 베타카테닌, 그리고 암줄기세포 마커단백질이 모두 증가되어 있는 대장암 환자의 경우에 예후가 좋지 않았으며 이들 단백질의 발현이 모두 감소되어있는 환자는 예후가 좋은 것으로 나타났기 때문에 (그림 6) 이들 단백질이 대장암의 예후진단 표지 단백질로 이용될 가능성이 있다.  
 
3. 기대효과

    ㅇ 본 연구결과는 대장암의 발병을 촉진하는 새로운 단백질을 세계 최초로 밝힌 연구성과일 뿐만 아니라 이 단백질의 기능을 억제하는 약물을 발견하여 유전성대장암과 염증성 대장암의 치료율을 매우 효과적으로 높이고 항암제의 내성과 암줄기세포에 의한 재발을 극복할 수 있는 방향을 제시하여 향후 PLD1 억제 약물이 항암신약으로 개발될 수 있을 것으로 기대된다. 현재 본 연구진은 새로운 PLD1억제 약물을 개발중에 있다.

  ㅇ 새롭고 더 효능이 우수한 PLD1 억제약물이 개발되어 대장암뿐만 아니라 다양한 암에도 치료효과가 우수하고 염증성 질환에도 치료제로 이용될 수 있을것으로 여겨지며 신약으로서의 실용화 가능성이 높아질 것으로 기대된다

                                                                           연 구 결 과 문 답