바이오인

핵심내용

□ 미래창조과학부(장관 최양희)와 한국연구재단(이사장 정민근)은 “국내 연구진이 핵수용체로 불리는 세포내핵 단백질의 발현을 조절해 패혈증과 같은 난치성 염증질환 치료의 가능성을 열었다”라고 밝혔다.

□ 조은경 교수와 육재민 교수(충남대) 등은 과도한 염증 반응을 억제하는 핵수용체 단백질 발견을 위한 연구를 미래창조과학부와 한국연구재단이 지원하고 있는 기초연구사업(선도연구센터지원)을 통해 수행하였으며, 이번 연구 결과물은 면역학 분야의 권위 있는 학술지인 이뮤니티(Immunity)지 7월호(7월 21일 자)에 게재되었다.

 ㅇ 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
  - 논문명: Orphan nuclear receptor ERRα controls macrophage metabolic signaling and A20 expression to negatively regulate TLR-induced inflammation
  - 저자 정보: 조은경(교신저자, 충남대 교수), 육재민(제1저자, 충남대 교수)

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성

  가. 패혈증은 박테리아가 번식하면서 그 독소가 혈액 속에서 염증을 일으켜 발생하며 중증일 경우 사망률이 65%에 이르나 아직까지 완벽한 치료제는 개발되지 않음.

  나. 핵수용체는 세포내핵에 있으면서 주로 스테로이드 호르몬 등과 결합하여 핵 내로 신호를 전달하는 단백질로서, 유전자의 전사(DNA를 RNA를 만드는 과정)를 조절함으로써 생명현상 조절과 질환의 발생 및 진행을 조절한다고 알려져 있음. 이 중 이알알알파(ERRalpha)는 세포의 에너지 대사와 미토콘드리아 생성을 조절하며 심혈관계질환이나 비만, 당뇨병, 암 등의 발병에 밀접하게 관련이 있다고 알려져 있으나 난치성 염증질환에서의 역할에 대해서는 알려진 바 없음.

 2. 발견 원리

  가. 이알알알파 결핍 생쥐에서 염증 반응을 억제하는 세포내 단백질(A20)이 감소되어 있음을 발견함.

  나. 이알알알파 결핍 생쥐에게 패혈증 유발 물질(LPS*)을 투여하면 염증지수가 약 300배까지 증가하여 72시간 내 약 70~80%가 사망하지만, 이알알알파가 정상적으로 발현되는 정상 생쥐의 골수를 이식하면 염증지수가 정상수준으로 회복되고 90% 이상 생존함.
          * LPS : lipopolysaccharide 
 
3. 연구 성과

 가. 이알알알파가 활성화 되면 세포 내에 있는 염증 억제 단백질(A20)을 깨워 활동하게 함으로써 염증을 효과적으로 억제할 수 있음을 명확히 밝힘.

□ 한편, 이번 연구에 참여한 조은경 교수는 “이번 연구는 핵수용체 이알알알파를 이용해 최근 고령화, 도시화, 생활습관의 변화로 인해 증가하고 있는 난치성 염증질환을 치료할 수 있음을 증명한 첫 사례”로서, “이알알알파를 활용하는 패혈증 치료제 개발에 중요한 과학적 근거를 제공했다”고 연구의의를 밝혔다.

상세내용

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경

 ○ 신체 내의 다양한 면역시스템은 외부 미생물감염에 대하여 강력한 방어기전을 제공하고 있지만, 적절하게 조절되지 못하면 염증반응이 과도하게 증가하여 오히려 신체내의 장기의 손상 및 쇼크에 의한 사망을 유도할 수 있다. 패혈증은 박테리아가 번식하면서 그 독소가 혈액 속에서 염증을 일으켜 발생하는 질환으로 중증 패혈증의 경우 사망률이 65%에까지 달하여 치료제 개발이 시급하다. 그러나 아직까지 완벽한 치료제의 개발이 이뤄지지 않고 있다.

 ○ 그동안 ERRalpha는 중추신경계와 심혈관계, 그리고 대사과정에 관여하는 체내조직에서 주로 발현되고 있으며, 세포 내 에너지 대사와 미토콘드리아 생성을 조절한다고 알려져 왔다. ERRalpha는 심혈관계, 비만, 당뇨병과 같은 질환의 발병에 밀접하게에 연관되어 있다고 알려져 왔다. 그러나 지금까지 난치성 염증질환에서의 ERRalpha의 역할은 거의 연구되지 않았다. 본 연구에서 ERRalpha가 염증억제인자의 활성을 매개함으로써 염증 억제에 기여함을 확인하였다. 이를 통해서 ERRalpha를 타깃으로 하는 난치성 면역염증 치료제를 개발하는데 중요한 과학적 근거를 제공했다.

 2. 연구내용

○  본 연구에서 ERRalpha가 결핍된 생쥐는 패혈성 쇼크를 유발시켰을 때 과도한 염증지수와 사망률을 나타내었다. ERRalpha를 정상적으로 발현하는 골수를 이식받은 쥐에서는 면역 염증 반응이 유의하게 감소되었고 생존률이 현저히 높아졌다.

○ 이는 고아핵수용체 ERRalpha가 세균 등 미생물 유래 인자에 의해 활성화 되는 염증반응을 조절할 수 있는 A20의 전사활성을 촉진하며 세포 내 포도당 대사 리프로그래밍(metabolic reprogramming)에 관여하여 염증 활성 억제를 유도하기 때문임을 밝혀냈다.

○ ERRalpha는 세포 내 염증억제인자인 A20의 발현을 직접 조절함으로써 염증을 효과적으로 억제하며 ERRalpha가 A20 유전자의 프로모터 부위와 직접적인 결합을 통해 유전자 전사를 조절하는 역할을 하였다.

○ 또한 본 연구에서는 ERRalpha 결핍 생쥐 대식세포에서 세포질의 해당과정(glycolysis)이 지속적으로 높아지고 미토콘드리아의 기능 회복과 생합성이 둔화되며 hypoxia inducible factor 1 alpha의 발현이 증가되어 염증 반응이 촉진됨을 밝혀냈다. 기존에 알려진 ERRalpha의 미토콘드리아 활성 및 에너지 대사 조절 기능 외에도 염증 조절에 필수적인 역할을 함을 알 수 있어서 향후 다양한 난치성 염증 질환의 치료제 개발에 중요한 기초자료를 제공한다.

 3. 기대효과

○ 현재, 고령화, 도시화, 생활습관의 변화로 인한 난치성 면역염증질환은 급증하고 있다. 본 연구 결과는 고아핵수용체의 새로운 기능 규명을 통해 패혈증 등 난치성 면역염증질환의 치료에 획기적인 성과를 가져올 수 있는 기반지식으로 활용될 수 있을 것으로 기대한다.

연 구 결 과 문 답

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