바이오인

핵심내용

세포의 유전자 발현 조절 능력 설명하는 수학적 모델 최초 제시
생체 내 다양한 생명조절 기능에 대한 포괄적 이해에 기여

□ 한국연구재단(이사장 정민근)은 국내 연구진이 생명현상의 근간이 되는 세포의 유전자 발현 조절 능력을 ‘역동적 반응 네트워크 모델’ 이라는 새로운 개념의 반응 네트워크 모델과 이를 기술하는 수학적 방법론을 도입하여 세계 최초로 정확하게 설명해 내는데 성공하였다고 밝혔다. 

□ 중앙대 성재영 교수 연구팀은 복잡한 세포 환경효과를 정확하게 설명할 수 있는 모델과 수학적 방법론에 대한 연구를 미래창조과학부와 한국연구재단이 지원하는 중견연구자지원사업 및 국가지정중점연구소사업을 통해 수행하였으며, 연구 결과는 물리과학 분야의 권위 있는 학술지인 피지컬리뷰엑스(Physical Review X) 10월 1일자 온라인판에 게재되었다. 

o 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
 -논문명: Quantitative Understanding of Probabilistic Behavior of Living Cells Operated by Vibrant Intracellular Networks
 -저자정보: 성재영 교수(교신저자, 중앙대), 임유림 연구원(제1저자, 중앙대), 김지현 박사(공동 제1저자, 중앙대)

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성
   ○ 생명현상을 세포 내 화학 반응 차원에서 이해하려는 시스템 생물학*에서는 파울리가 1928년 개발한 마스터 방정식** 접근법을 오랫동안 사용해 왔으나, 이 방법은 플라스크처럼 균일한 환경에서 일어나는 화학반응에 대해서는 정확하게 설명해 주지만 세포처럼 불균일한 환경에 대해서는 그렇지 못하다.
     * 시스템 생물학 : 생물학적 시스템의 행동 양상이나 기능을 분자 수준의 미시 네트워크로서 이해하고자 하는 분야
    ** 마스터 방정식 : 오스트리아의 이론물리학자인 볼프강 에른스트 파울리(Wolfgang Ernst Pauli)가 개발한 방정식으로 시스템의 상태가 시간에 따라 어떻게 변해갈 지 확률적으로 기술
   ○ 세포 안에서 일어나는 화학 반응은 수많은 세포 환경 변수(예 : 세포의 영양상태, 분열 주기, 세포의 크기, 유전자의 미시적 상태 등)의 영향으로 그 반응성이 세포마다 다르고 시간에 따라서도 불규칙하게 변화하는데, 이를 정확하게 묘사하는 모델이나 수학적 이론을 구축하는 것은 사실상 불가능한 것으로 인식되어 왔다.

2. 연구 과정
   ○ 세포 내의 수없이 많은 환경 변수들과 상호작용하는 화학반응 과정을 나타내는 ‘역동적 반응 과정’이라는 개념을 새롭게 도입하고 역동적 반응과정들로 구성된 네트워크를 정확하게 기술할 수 있는 방정식을 수립하였다.
   ○ 세포의 유전자 발현 과정을 역동적 유전자 발현 반응 네트워크*로 모델 후 이를 정확히 기술하는 방정식을 수립하고 이로 부터 유전자 발현 결과물인 단백질 개수의 평균과 분산 등 실험 관찰량들에 관한 간단한 수학적 결과를 얻어내었다.
     * 유전자 발현 반응 네트워크: DNA로부터 메신저 RNA가 만들어 지고, 메신저 RNA로부터 실제 생체기능을 담당하는 단백질이 생성되는 일련의 반응 과정들이 이루는 네트워크. 적정 개수의 단백질을 유지하도록 조절하는 능력은 곧 적정 수준의 생체 기능 유지와 직결됨

3. 연구 성과
   ○ 연구 결과는 세포가 유전자 발현 정도를 조절하는 능력이 유전자 발현 네트워크를 구성하는 주요 화학반응 과정들의 확률적 성질에 어떻게 의존하는지를 선명하게 설명하고 있다. 이 결과는 여러 가지 다양한 유전자 발현 시스템에 대해 보고된 실험 결과를 최소한의 조절 변수*로 일관되면서도 매우 정확하게 설명하는 것으로 드러났다. 이는 생명현상을 물리화학적으로 접근하여 정량적으로 이해하는 새로운 패러다임을 제시하는 것이다.
     * 조절변수: 실험에서 조절이 가능한 변수들. 특정 화학종의 농도, 온도 또는 영양상태 등이 해당함
   ○ 이를 통해, 배아 세포의 분열 시간 조절 원리, 심장세포 박동 시간 조절 현상, 뉴런의 신호 발생 및 전달 조절기작 등과 같이 다양한 세포 시스템의 ‘생명조절기능’을 수학적 혹은 물리화학적으로 이해하는데도 활용될 수 있다.

□ 성 교수는 “본 연구에서 제안한 ‘역동적 반응 과정’ 개념과 이에 기초하여 개발될 ‘확률적 생체 반응 속도론’*은 비단 유전자 발현 조절 현상 뿐 아니라 여러 가지 생명체의 다양한 생명기능 조절 현상을 연구하는데도 적용할 수 있다.”라고 밝히고 “향후 응용 연구를 통해서 세포들의 생체기능 조절능력을 회복시키는 방향의 새로운 의료기술 개발에도 기여 할 것으로 기대된다.”라고 말했다.

*확률적 생체 반응 속도론 : 화학반응 속도를 기존 이론에서 상수로서 취급한 것과 달리 시간에 따라 요동치고 같은 시간에서 관찰하더라도 세포마다 확률적으로 값이 달라지는 생체 내 화학반응의 반응속도 혹은 동력학을 기술하는 이론. 앞에서 설명한 역동적 반응 네트워크를 정확하게 기술할 수 있는 새로운 반응 속도론

상세내용

연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경

  ㅇ 생명체의 신비로운 생명 기능 조절 능력을 세포내 화학 반응 네트워크 모델 차원에서 이해하고 설명하는 것은 매우 흥미로운 연구 주제이다. 우리는 일상에서 생명현상을 당연한 듯 향유하고 있지만 사실 생명 현상의 정상적인 구현을 위해 우리 신체에서는 초당 회 이상의 화학 반응이 불균일하며 동적으로 요동치는 세포 환경 하에 일어나면서도 그 화학적 요동 (반응시간이나 생성분자 개수의 통계적 요동)이 적절한 범위내로 조절되고 있다. 만약 생체 내 화학반응 네트워크들이 화학적 요동의 적절한 조절에 실패할 경우 생명체는 질병에 걸리거나 생명을 잃게 된다. 그러므로 생명체가 어떻게 그리고 얼마나 정확하게 생체 내에서 일어나는 개별 화학반응들의 근본적인 불확실성과 세포 환경의 불균일성을 극복하고 각종 생명기능의 발현과 유지에 필요한 질서를 구현해 내는 가는 의학적으로도 매우 흥미롭고도 중요한 문제가 될 수 있다.

 ㅇ 그런데 이러한 문제를 해결하기 위해서는 생체 내 화학 반응 과정에서 생성되는 화학적 요동, 다시 말하면 생성물 개수나 반응시간의 통계적 요동을 정확하게 기술할 수 있는 모델과 수학적 방법론이 필요하다. 현재까지 화학 요동을 정량적으로 기술하는데 있어서 가장 강력하고 널리 쓰이는 방법은 화학 반응 네트워크를 속도 상수 개념에 기초한 포아송 반응 네트워크 모델로 표현하고 이 반응 모델을 1928년 파울리 (W. Pauli)가 고안한 마스터 방정식을 사용하여 해석하거나 질레스피 (Gillespie)가 개발한 알고리듬으로 전산모사하여 수치적인 해답을 얻는 것이었다.

 ㅇ 그러나 속도 상수 개념에 기초한 이 기존 반응 모델들은 균일한 환경 하에서 일어나는 화학 반응의 화학적 요동은 정확하게 기술할 수 있지만 세포와 같이 불균일하고 동적으로 요동치는 반응 환경 하에서 일어나는 화학 반응의 화학적 요동을 정확하게 표현하지는 못한다. 기존 반응 속도 이론에서는 반응 환경이 균일한 것을 가정하고 반응속도가 주어진 시간과 상관없이 한 가지 값만을 가진다. 이에 반해 세포 내에서 일어나는 화학 반응은 세포 마다 반응 환경이 다르고 시간에 따라서도 요동치기 때문에 이에 의존하는 반응 속도 역시 세포 마다 다르고 시간에 따라서도 확률적으로 요동치는 확률 변수이다. 이와 같이 동적으로 요동치는 반응성을 가지는 세포 내 반응 과정을 통해 생성되는 분자의 통계적 요동은 기존 반응 모델과 파울리 마스터 방정식으로는 정확하게 기술하는 것이 매우 어렵다.

 ㅇ 세포 내 화학 반응의 화학적 요동을 기존 반응 속도 이론의 틀 안에서 정확하게 기술 하려면 반응 시스템의 속도 계수가 세포의 미시적 환경변수들에 어떻게 의존하는지에 관한 정보와 세포의 미시적 환경변수들의 동력학(dynamics)에 관한 완벽한 정보가 필요하다. 그러나 이 정보들을 완전히 알아내는 것은 현재 실험 기술로도 불가능 하며, 설사 이 정보들을 완벽하게 가지고 있다 하더라도 세포마다 다른 값을 가지는 셀 수 없이 많은 세포 환경 변수들의 미시적 동력학을 계산하면서 이에 연동하여 시간에 따라 변화하는 세포마다 다른 반응 계수를 직접 계산하여 마스터 방정식에 대입하여 해답을 얻는 것은 현실적으로는 불가능에 가까운데 이러한 문제점은 이 분야 석학들에 의해서도 이미 지적된 바 있다.

 ㅇ 세포 내 복잡한 환경효과를 정확하게 고려하면서 세포 내 반응의 화학적 요동을 정량적으로 이해하기 위해서는 기존 포아송 반응 모델과 파울리 마스터 방정식 접근법의 한계를 극복할 수 있는 새로운 반응 모델과 방법론의 개발이 요구되는 시점이었다.

 2. 연구내용
 ㅇ 전술한 바와 같이 살아있는 세포의 확률적인 행동 양상의 정량적 이해를 위해서는 복잡한 세포 환경과 상호작용하는 세포 내 반응 네트워크들에 대한 정확한 모델과 수학적 기술방법을 구축하는 것이 필요하나 이는 이제까지 매우 힘든 일로 여겨져 왔었다. 그러나 이번 연구에서 연구진은 세포 상태의 동력학과 시스템 네트워크와의 상호작용에 대한 어떠한 가정 없이 세포 내 반응 네트워크의 거동을 정확히 묘사할 수 있는 새로운 반응 모델인 “역동적 반응네트워크 모델”과 이 모델을 정확하게 기술할 수 있는 수학적 방법론을 개발하였다. 이 방법의 핵심은 우리가 잘 알고 있는 시스템 네트워크는 직접적으로 특정한 모델을 가정하지만 우리가 잘 알지 못하는 세포 환경의 변화와 그런 변화가 시스템 네트워크에 미치는 영향을 특정한 모델을 가정하지 않고 일반적으로 취급하면서도 실험 해석에 유용한 정확한 해석적 결과를 얻어 내는 데에 있다.

  ㅇ 다시 말해 복잡한 세포 환경 내에서 일어나는 화학반응을 연구하기 위해서 실험을 설계할 때 통제할 수 있는 변인을 변화시키면서 그에 따른 변화를 관찰하는데, 이 통제 변인 외에도 세포 내 화학반응에 영향을 미치는 무수한 인자들이 있다. 그 인자들의 대부분은 실험에서 통제하기도 어렵고 직접적으로 관찰도 어려워 일일이 다 직접적으로 모델할 수 없지만 실제로 실험 결과에 영향을 미치고 있으므로 그 영향을 무시하게 되면 실험 결과를 정확하게 해석 할 수 없게 된다. 이 연구에서는 세포 내 통제할 수 없이 숨겨진 수많은 환경 변수들과 그 동력학의 효과를 무시하거나 특정한 근사적 모델로 가정하지 않고 세포 환경변수들의 동력학 모델과 세포 환경 변수들이 유전자 발현 반응 시스템에 미치는 영향을 기술하는 모델이 무엇이든 상관없이 성립하는 포괄적인 방정식을 수립하고 이로부터 세포의 유전자 발현 조절 실험 결과를 정확하게 설명할 수 있는 간단한 수학적 결과들을 얻어 내었다.

 ㅇ 연구진은 이 새로운 모델과 수학적 이론을 통해 세포 내 반응 네트워크들에서 생성된 결과 분자 도수의 요동양상에 대한 다양한 환경적 효과들은 결과분자들이 생성되는 반응속도 시간상관함수 (time-correlation function)의 라플라스 변환(Laplace transform)으로 총괄적으로 고려할 수 있다는 사실을 알게 되었다. 이 수학적 결과를 유전자 발현 네트워크에 적용하여, 세포의 단일 유전자 발현 조절 능력과 쌍 유전자 발현 조절 능력을 나타내는 다양한 실험 관찰량에 대한 간단한 수학적 표현들을 얻어내었다. 이 수학적 표현들은 명확한 물리적 의미를 가진 적은 수의 파라미터들을 가지고 다양한 유전자 발현 시스템에서 관측된 여러 가지 유전자 발현 통계 실험 결과들을 일관된 방식으로 정확하게 설명할 수 있는 것으로 드러났는데, 이는 해당분야에서는 전례를 찾아보기 어려운 놀라운 성과이다.
  
3. 기대효과
 ㅇ 이 연구에서 최초로 제안된 “역동적 반응 과정” 개념과 이에 기초한 “확률적 생체 반응 속도론”은 일반적인 생체 반응 네트워크나 신호전달 네트워크에 적용할 수 있기 때문에  매우 다양하고 넓은 범위의 생명 기능 조절 현상을 정량적으로 연구하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 배아 세포의 분열 시각 조절 기작과 조절 한계나 심장세포 박동 시간 조절 현상, 신경 세포간의 신호 전달의 통계적 성질과 같은 다수 세포로 이루어진 세포 네트워크의 생명 기능 조절 능력을 정량적으로 이해하는 데도 사용될 수 있다.

 ㅇ 생체 내 반응 네트워크의 화학적 요동을 정량적으로 기술할 수 있는 최초의 방법론으로 개발된 이 수학적 방법론은 단일분자 동력학과 분광학, 반응 속도론, 비평형 통계역학 등 타 물리화학 관련 분야 발전에도 크게 기여할 것으로 기대된다. 그리고 시스템 생물학과 유전학, 화학 생물학, 생물리학 등 생명과학 관련 학문분야에도 생명체에 대한 실험 결과들의 정량적 해석과 예측을 시도 하는 새로운 방향을 제시할 것으로 기대된다.

 ㅇ 상당수의 질병은 궁극적으로는 생명체가 생명체에서 일어나는 생화학 반응 과정을 필요한 만큼 정확하게 조절하는 데 실패하여 일어난다. 그러므로 생명체가 잃어버린 생화학 반응 과정에 대한 조절 능력을 회복하도록 하여 질병치료가 가능하다. 이번 논문을 시작으로 계속된 연구를 통해 얻어질 생명체의 화학 반응 과정 조절 기작과 한계에 대한 지식과 이해는 세포의 생체반응 조절 능력을 회복시켜 질병을 치료하는 새로운 의학적 방법들을 개발하는데도 기여 할 수 있을 것으로 기대한다. 

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

2000년대 초반 들어 생명현상을 세포 내 화학 반응 네트워크 차원에서 이해하려는 시스템 생물학 분야가 각광을 받기 시작하였다. 미국 선도 대학들은 이 떠오르는 학제간 연구 분야에 집중적인 투자를 시작하였는데 당시 매사추세츠 공과대학 화학과에서 박사 후 연수 중 이었던 성 교수도 이 분야에 자연스럽게 관심을 가지게 되었다. 그러던 중 이 분야에서 주로 사용하는 반응 속도 모델과 방법론이 플라스크처럼 균일한 환경에서 일어나는 화학반응에 대해서는 정확한 결과를 주지만 세포처럼 불균일한 환경에서 일어나는 화학반응에 대해서는 그렇지 못하다는 문제점을 파악하고 2003년 가을 즈음 복잡하고 불균일한 세포 환경 하에서 작동하는 화학 반응을 정확하게 기술 할 수 있는 모델과 수학적 방법론 개발을 처음 시작하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

2004년 봄 중앙대 화학과에 조교수로 부임한 이후에 이 연구를 본격적으로 시작하여 2005년 간단한 단일 효소 (single enzyme)가 특정한 모델의 반응환경과 상호작용하는 간단한 경우에 대한 결과를 얻었다. 그러나 이 연구 결과를 세포환경과 같이 정확하게 모델하기 어려운 복잡한 환경 하에서 일어나는 다단계 반응으로 확장하는 것은 쉽지 않은 것이었고, 그 이후 7여 년 동안 별다른 진전을 이루지 못하였다. 이 문제를 해결할 수 있는 새로운 실마리는 성교수가 2011년 여름부터 매사추세츠 공과대학으로 돌아가 안식년을 보내던 중 2012년 봄에 찾아내었고, 그 이후 그룹의 모든 연구력을 이 한 과제 만에 집중하여 세포 내 화학반응을 효과적이면서도 정확하게 기술할 수 있는 반응속도 모델과 수학적 방법론 개발에 성공하게 되었다.

 이 새로운 모델과 방법론을 통해 포항공대 이남기 교수 그룹에서 수행한 “박테리아 유전자 발현 노이즈에 미치는 RNA polymerase 농도 요동 효과” 실험 결과를 이 분야에서는 전례가 없을 정도로 간단하면서도 정확하게 설명할 수 있었다. 이 연구 결과를 논문 투고하였을 때 심사자와 에디터들은 이 분야에 처음 진입하는 연구진의 새로운 정량적 실험 해석의 유용성과 새로운 방법으로 샘플된 실험 데이터 자체의 정확성을 믿기 어려워했다. 그러나 성교수의 모델과 이론이 이남기 교수 그룹의 실험 결과 뿐 아니라 기존 여러 선도 실험 그룹들에서 발표한 다양한 유전자 발현 실험 데이터들 역시 전례 없이 높은 정확도로 일관 되게 설명할 수 있다는 사실과 이 새로운 모델과 이론의 몇 가지 예측들이 실제 실험 결과들과도 일치하는 것을 보여 이 우려를 불식시킬 수 있었다. 이 연구 결과는  물리과학 전 분야에서 가장 뛰어난 연구결과를 소개하는 Physical Review X에 최근 출판 되었다. 

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

  이 연구에서 기술적으로 가장 어려웠던 점은 세포들 마다 다르고 시간에 따라서도 변화하는 복잡한 세포환경과 효소 분자 농도를 정확하게 고려하여 세포 내 화학반응 속도를 정확하게 기술하기 위해 필요한 새로운 모델과 수학적 방법론을 개발하는 것이었다. 오랫동안 관심의 끈을 놓지 않고 이 연구를 수행 해 왔던 점과 안식년 기간을 통해 충분한 시간과 여유를 가지고 문제 해결에 집중할 수 있었던 점이 난제를 해결할 수 있었던 이유가 아닌가 생각된다. 

  연구 결과를 출판하는 과정에서 어려웠던 점은 모든 연구진이 이 분야에 새롭게 진입한 상황이었기 때문에 논문을 최고 권위 학술지에 출판하기는 쉽지 않은 상황이었다. 그러나, 해당 분야 선도 연구자들에게 우리가 제안하는 새로운 모델과 수학적 방법론의 유용성과 정확성을 적극적으로 소개하고 이해시키는 과정을 2년 정도 거쳐 이 문제를 해결할 수 있었다. 

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

 이번 성과는 기존 화학반응속도론에서 사용되어 온 속도상수 개념에 기초한 포아송 반응 네트워크 모델과 1928년부터 사용해 오던 파울리의 마스터 방정식 접근법이 세포내 화학 반응 조절 능력 기술에 가지던 한계를 극복한 세계 최초의 연구 성과이다. 이 연구에서 새롭게 도입된 개념인 “역동적 반응 과정”과 이를 정확하게 기술하는 새로운 수학적 방법론은 시스템 생물학 분야에 새로운 연구 방향을 제시하는 것으로 생명체의 다양한 생명기능 조절 능력도 물리화학적 현상들처럼 정량적으로 이해할 수 있다는 것을 보여주는 새로운 패러다임을 제시하고 있다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

생명체가 어떻게 생체 내에서 일어나는 개별 화학반응들의 근본적인 불확실성과 세포 환경의 불균일성을 극복하고 각종 생명기능의 발현과 유지에 필요한 질서를 구현해 내는 지는 아직도 신비로운 수수께끼이다. 이번 연구를 확장하여 생명체가 생체기능 발현과 유지에 필요한 생체분자 농도와 반응시간 조절을 어떤 반응 과정들을 통해 구현하며 얼마나 정확하게 구현할 수 있는 지, 더 나아가 각종 외부 자극들이 생체기능 조절을 어떻게 돕거나 방해하는 지를 정량적으로 연구하며 이 과정에서 “확률적 생체반응 속도론”이라는 새로운 학문 분야를 정립하는 것이 이루고 싶은 목표 중 하나이다.

향후 이번 연구를 확장하여 다양한 세포와 다세포 생명체의 여러 가지 흥미로운 생명 기능 조절 현상들을 정량적으로 이해하고 더 나아가 다양한 외부 화학적 및 물리적 자극들이 생명체의 생명 기능 조절 능력에 미치는 영향도 연구해 보고자 한다. 연구 최종단계에서는 얻어진 연구 결과들을 질병치료와 예방에 활용할 계획이다.

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