바이오인

핵심내용

항생제 남용! 바이러스 감염 방어능력 약화 시킨다

체내 공생미생물 불균형과 헤르페스 바이러스 면역관계 첫 규명
 

□ 미래창조과학부(장관 최양희)는 항생제 남용에 의한 체내 공생미생물*의 불균형이 헤르페스 바이러스** 방어 면역에 끼치는 영향에 대한 기전을 국내 연구진이 처음 규명하였다”고 밝혔다.

* 공생미생물: 체내에 거주하면서 숙주와 공생하는 미생물의 집합

** 헤르페스 바이러스: 단순포진 바이러스라고도 알려진, 구강점막이나 여성생식기에 통증을 동반한 수포를 형성하는 바이러스

□ 이흥규 교수팀(카이스트)은 미래창조과학부 기초연구실지원사업으로 연구를 수행하였으며, 연구결과는 자연과학분야의 세계적인 국제학술지「미국국립과학원회보(PNAS)」온라인판 1월 25일자에 게재되었다.

o 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.

- <논문명> Dysbiosis-induced IL-33 contributes to impaired antiviral immunity in the genital mucosa

- <저자 정보> 교신저자: 이흥규교수 (카이스트), 제 1저자: 오지은박사 (카이스트), 공동저자: 김병찬박사 (한국생명공학연구원), 강덕진박사 (한국표준과학연구원), 김진영박사 (한국기초과학지원연구원), 유제욱교수 (연세대) 등

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성

○ 공생미생물은 우리 몸에 상재하는 다양한 미생물의 군집으로, 우리몸의 건강유지에 필수적인 다양한 역할을 수행하는 것이 알려져 왔다. 특히 공생미생물의 불균형이 염증성 장질환을 비롯하여 다양한 질환 (ex. 알레르기, 비만, 당뇨, 암 등)의 발병에 기여한다는 것이 밝혀지면서 공생미생물이 우리몸의 건강과 질환 발병에 끼치는 영향에 대한 연구의 필요성이 대두되고 있다.

2. 발견 원리

○ 이흥규 교수 연구팀은 헤르페스 바이러스 감염을 비롯한 다양한 바이러스 감염 시 체내 면역시스템의 방어기작에 대한 연구를 지속해 왔다. 본 연구에서는 항생제 남용으로 인한 여성생식기의 공생미생물의 불균형이 질점막을 통한 헤르페스 바이러스 감염에 대한 호스트의 방어능력을 현저히 약화시키며 그 기전이 무엇인지를 규명하였다.

○ 특히 본 연구에서는 항생제로 인한 유익한 미생물의 감소와 해로운 미생물의 증가가 마우스의 질점막에서 IL-33의 대량생산을 유도하여, 항바이러스 면역에 필수적인 인터페론 감마 (IFN-γ)를 생산하는 T세포가 감염부위로 적절하게 이동하는 것을 억제함으로써 헤르페스 바이러스 감염에 대한 방어능력을 약화시킨다는 것을 세계 최초로 보여주었다.

○ 또한 항생제를 투여한 마우스의 질세척액에서 다양한 조직손상 및 염증반응에 관계된 물질이 증가한 것을 발견하였으며, 항생제 투여로 인해 증가한 해로운 미생물이 질 내에서 단백질 분해효소를 분비하여 질 상피세포의 손상을 유도함으로써 조직손상을 반영하는 물질 중 하나인 IL-33 의 분비를 촉진시켰을 가능성을 제시하였다.

3. 연구 성과

○ 본 연구는 항생제 남용이 초래하는 공생미생물의 불균형이 바이러스 감염에 대한 방어능력을 현저히 약화시키는 것을 직접적으로 증명함으로써, 항생제 남용에 대한 경각심을 일깨울 수 있을 것이라 기대된다.

○ 또한 공생미생물의 불균형에 의해 질점막에서 분비되는 IL-33과 같은 물질이 감염에 대한 방어능력을 평가할 수 있는 지표로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

○ 체내 공생미생물을 우리 몸에 유익하도록 조절함으로써 방어능력이 향상된 바이러스 치료제 및 백신 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
 

□ 이흥규 교수는 “항생제 남용이 인체에 해로운 영향을 준다는 것이 막연하게 알려져 있었는데, 어떻게 해로운지 명확하게 규명되지는 않았다”며, “이번 연구는 체내 공생미생물의 불균형으로 인해 여러 바이러스 감염이 악화될 수 있음을 밝혀냄으로써 앞으로 백신 및 치료제 개발에 도움을 줄 것으로 기대된다.”고 연구의 의의를 설명했다.

상세내용

연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경

  ㅇ 체내에는 우리몸을 구성하는 세포보다 10배 이상 많은 수의 공생 미생물이 존재한다. 공생미생물은 주로 우리몸과 외부 환경이 접촉하는 피부, 입, 코, 장, 호흡기 및 여성생식기와 같은 장벽 (barrier)에 존재한다. 공생미생물은 우리몸의 건강을 유지하는데 중요한 역할을 수행하는데, 체내에서 합성되지 않는 비타민을 만들어내고, 음식물의 소화를 도와 에너지원을 제공하고, 다양한 면역시스템을 자극하여 적절한 면역시스템이 갖춰지도록 하고, 해로운 미생물의 침입을 막는 등 다양한 역할을 수행하고 있다.

  ㅇ 최근 공생미생물의 불균형이 다양한 질환의 발병에 기여한다는 것이 알려지고 있다. 이는 염증성 장질환 (크론병 등)과 같이 공생미생물이 가장 많이 존재하는 장의 질환 뿐만 아니라, 알레르기, 천식, 비만, 당뇨 및 종양과 같은 전신질환과도 깊은 연관성이 있음이 알려짐으로써 공생미생물 연구에 대한 관심이 높아지고 있는 실정이다.

  ㅇ 그러나, 지금까지의 연구는 질환과 공생미생물간의 상관관계만을 밝힌 것이 대부분이며, 어떠한 기전으로 공생미생물이 질환을 유발했는지에 대해서는 잘 알지 못하는 상태이다. 또한 공생미생물이 가장 많이 존재하고 있는 장내에서의 공생미생물의 역할에 대한 연구는 활발히 진행되고 있으나, 그밖에 다른 기관에서의 공생미생물의 역할에 대해서는 잘 알려져 있지 않은 실정이다.

  ㅇ 본 연구는 질내 공생미생물이 헤르페스 바이러스 감염에 끼치는 영향에 대해 연구하였는데, 헤르페스 바이러스는 성매개 바이러스 감염 (sexually transmitted viral infection) 중 가장 흔한 원인일 뿐만 아니라, HIV-1 (human immunodeficiency virus-1)과 같은 치명적인 바이러스의 감염률을 높인다는 것이 알려져 있다. 또한 헤르페스 바이러스는 체내 신경절에 잠복하고 있다가 스트레스, 강한 자외선 노출 및 월경 등에 의해 반복적으로 재발하고, 임산부가 감염되었을 경우 태아의 중추신경계 감염 등을 초래할 수 있는 질환이지만, 이 바이러스 감염을 완전히 치료할 수 있는 방법은 아직까지 존재하지 않기에 더욱 연구가 필요한 상황이다.

 2. 연구내용

  ㅇ 본 연구는 여성생식기에서 공생미생물의 불균형이 헤르페스 바이러스 감염에 대한 방어능력을 현저히 약화시키며, 그 기전이 무엇인지를 규명하였다.
  ㅇ 경구로 항생제를 투여한 경우, 마우스의 질내 공생미생물의 불균형이 초래되어 유익한 미생물이 감소하고, 정상적으로는 존재할 수 없던 해로운 미생물이 증가하는 것이 관찰되었다.
  ㅇ 이러한 마우스에 질점막을 통해 헤르페스 바이러스를 감염시켰을 때, 마우스는 심한 병리학적 소견을 보이면서, 항생제를 투여하지 않은 대조군에 비해 훨씬 빠르게 죽는 것이 관찰되었다.
  ㅇ 흥미롭게도 항생제를 투여한 마우스의 질에서 IL-33 이라는 사이토카인이 대량생산되는 것이 관찰되었는데, 이 IL-33이 CD4 또는 CD8 T 세포가 감염부위로 이동되는 것을 억제하여 항바이러스 면역에 핵심적인 역할을 하는 인터페론 감마(IFN-γ)가 감염부위에서 적절하게 생산되지 못하도록 한다는 것을 세계 최초로 밝히게 되었다.
  ㅇ 또한, 본 연구팀은 항생제 투여로 인해 증가한 해로운 미생물이 질내에서 단백질 분해효소를 분비하여 이로 인해 유발된 질 상피세포의 손상이 IL-33의 분비를 촉진시켰을 가능성을 제시하였다.

3. 기대효과

  ㅇ 플레밍에 의해 최초로 페니실린이 발견된 이후 오늘날에는 다양한 항생제를 이용하여 수많은 감염병을 치료할 수 있게 되었다. 그러나, 꼭 항생제를 사용하지 않아도 되는 경우에 조차 항생제가 남용되면서 항생제 내성균이 등장하고, 우리몸에 상재하는 유익한 미생물을 죽임으로써 새로운 다양한 질환을 유발하게 되었다. 본 연구는 항생제 남용으로 인한 공생미생물의 불균형이 바이러스 감염에 대한 방어능력을 약화시키는 기작을 밝힘으로써, 항생제의 남용에 대한 경각심을 일깨울 수 있을 것이라 기대된다. 또한 역으로 체내 공생미생물을 우리몸에 유익하도록 조절함으로써 방어능력이 향상된 바이러스 백신 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

본 연구책임자는 미국 박사과정시절에 헤르페스 바이러스 감염시에 선천성 및 후천성 면역 조절 기전에 관한 연구를 시작하였으며, 귀국 후에도 헤르페스 바이러스를 비롯한 다양한 바이러스에 대한 방어면역 기전에 대한 연구를 지속하였음. 미국 NIH에서 2008년부터 시작한 human microbiome project 에 힘입어, 인체의 공생미생물과 질병과의 상관관계에 대한 연구가 붐을 이루었는데, 공생미생물이 바이러스 감염에 끼치는 영향에 대한 연구가 많이 이루어지지 않아 본 연구를 시작하게 되었음.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

본 연구는 항생제를 처리한 마우스의 질내 공생미생물의 변화와, 이러한 변화가 질점막을 통한 헤르페스 바이러스 감염에 대한 항바이러스 면역에 끼치는 영향을 알아보기 위해, 미생물 배양 및 16S 리보솜 RNA 시퀀싱을 이용하여 질내 공생미생물의 분포를 확인하였으며, proteomic analysis를 통해 질내 환경변화를 탐지하고, 세포면역학을 이용하여 방어면역 기전을 규명하였음.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

체내 공생미생물의 분포가 특히 마우스의 사육환경에 영향을 많이 받아서, 사육환경을 컨트롤하는 것이 가장 어려운 점이었음. 가능한 같은 사육환경 상태에서 실험을 진행하기 위해 한번에 많은 수의 마우스를 사육하면서 여러 종류의 실험을 동시에 진행함으로써 어느정도 사육환경을 컨트롤 할 수 있었음. 

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

공생미생물과 질환과의 상관관계에 대한 많은 연구들은 대부분 공생미생물이 가장 많이 존재하는 장내 공생미생물과 질환과의 연관성을 보고한 것이 대부분이었음. 본 연구는 거의 연구가 되어 있지 않은 질내 공생미생물의 역할을 규명하였음. 또한, 항생제 남용이 질내 공생미생물을 죽이는 것이 직접적으로 문제가 되는 것이 아니라, 공생미생물이 줄어듦으로써 해로운 미생물이 늘어남으로써 항바이러스 면역을 억제하게 됨을 규명하였음.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

본 연구를 토대로 헤르페스 바이러스를 비롯한 다양한 바이러스 감염에 대해 면역을 강화시키거나 또는 약화시키는데 기여하는 공생미생물의 종류를 밝히고자 함. 이는 항바이러스 면역을 강화시키는 치료제나 백신개발에 이용될 수 있을 것이라고 기대됨.

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