바이오인

핵심내용

뇌에서 베타아밀로이드를 분해하는 기전 규명
인슐린분해효소의 뇌 분비 메커니즘 규명으로 알츠하이머병 치료제 개발에 기여할 것으로 기대
 

□ 미래창조과학부(장관 최양희)는 국내 연구진이 베타아밀로이드와 인슐린을 동시에 분해하는 인슐린분해효소(IDE)의 분비 매커니즘을 세계 최초로 규명하였다고 밝혔다.

* IDE: insulin degrading enzyme으로 인슐린과 베타아밀로이드를 동시에 분해하는 단백질 분해효소

□ 뇌 내의 성상교세포(Astrocytes)에서 세포자식(自食)작용*을 매개로 하여 인슐린 분해효소가 분비되어지는 기전에 대한 묵인희교수 연구팀(서울대 의대)의 연구결과는 생명과학분야의 권위있는 학술지인 오토파지(Autophagy) 온라인판 3월 15일자에 게재되었다.

* 세포 자식(自食)작용(autophagy) : 외부의 스트레스에 반응하여 세포 스스로가 생존을 위해 필요한 에너지원을 세포내 물질을 분해함으로써 얻는 과정

- 논문명 : Insulin-degrading enzyme secretion from astrocytes is mediated by an autophagy-based unconventional secretory pathway in Alzheimer disease

- 저자정보 : 묵인희(교신저자, 서울대 교수), 손성민(제1저자, 박사후 연구원)

□알츠하이머병은 대표적인 신경 퇴행성 질환이나 현재까지는 증상 완화제만 있을 뿐 치료법이 개발되지 않아, 주요한 병리학적 특징인 노인반점(amyloid plaque)을 이루고 있는 베타아밀로이드의 생성과 분해의 불균형을 해결하는 것이 연구자들의 숙제였다.

※ 알츠하이머: 전 세계적으로 3천 5백만명, 2050년 국내 치매환자 237만명 예측

□연구팀은 뇌의 대부분을 차지하는 성상교세포가 베타아밀로이드의 분해에 기여하는 IDE의 주요한 공급세포라는 기존 연구결과에 착안, 베타아밀로드를 성상교세포에 처리하였는데 성상교세포로부터 IDE의 분비가 증가됨을 확인 하였다.

ㅇ 뿐만 아니라 이러한 IDE의 분비에는 성상교세포의 자식(自食)작용과 리소좀(lysosome)의 흐름이 관여하는 것을 처음으로 밝혔다.

ㅇ autophagy의 기능에 중요한 Atg7이라는 유전자가 절반만 존재하는 실험용 쥐와 정상 쥐의 뇌 내에 베타아밀로이드를 주입한 후에 뇌척수액의 IDE의 양을 비교한 결과, autophagy가 제 기능을 못하는 실험용 쥐는 IDE의 양이 정상 쥐에 비해 줄어 있음을 확인 하였다.

□ 본 연구는 autophagy를 매개로 성상교세포로부터 베타아밀로이드의 분해효소인 IDE가 분비되는 기전을 밝힘으로써, 향후 IDE의 분비를 촉진시키는 약물 개발에 중요한 단서를 제공한 것으로 평가된다.

o 묵인희 교수는 “이번 연구를 통하여 알츠하이머병의 주요 병리학적 특징인 베타아밀로이드의 분해를 촉진시킬 수 있는 치료제 개발에 공헌 할 수 있는 토대를 마련하였다”라고 연구의 의의를 밝혔다.

□ 본 연구는 미래창조과학부가 지원하는 뇌과학원천기술개발사업을 통하여 수행되었다.

상세내용

논문의 주요내용 및 연구 결과 개요

 1. 연구의 필요성
  ㅇ 알츠하이머병(Alzheimer’s disease; AD)은 가장 잘 알려진 신경 퇴행성 질환으로, 현재 전 세계적으로 3천 5백만 명 이상이 고통 받고 있다.

  ㅇ 인구 고령화로 인해 알츠하이머병 환자수가 계속 증가하고 있으며, 2050년에는 우리나라 전체 노인의 13.2%인 237만 명의 치매 환자가 예측 되는 가운데 이는 현재 대구시 인구 전체와 같은 숫자로 예상된다.

  ㅇ 현재까지는 알츠하이머병의 증상 완화제만 있을 뿐 치료법이 개발되지 않은 상태이다. 그러므로 알츠하이머병의 병인기전을 이해하고 병의 주요한 병리학적 특징인 노인반점(amyloid plaque)을 이루고 있는 베타아밀로이드(Ab)의 생성과 분해의 불균형을 해결할 수 있는 연구가 필요하다. 

 2. 발견 원리
  ㅇ 연구팀은 우리 뇌의 대부분을 차지하고 있는 성상교세포(astrocyte)가  베타아밀로이드(Ab)의 분해에 기여하는 인슐린분해효소(insulin degrading enzyme; IDE)의 주요한 공급세포라는 기존 연구 결과에 근거하여 활성을 가지는 인슐린분해효소(IDE)가 성상교세포(astrocyte)로부터 분비되는 기전을 규명하였다. 

 3. 연구 성과
  ㅇ인슐린분해효소(IDE)가 성상교세포(astrocyte)로부터 세포자식작용 (autophagy)과 리소좀(lysosome)을 매개로 분비되는 기전을 밝힘으로써 베타 아밀로이드(Ab)의 분해를 촉진시킬 수 있는 치료법 개발의 가능성을 높였다.

□ 연구배경
  ㅇ 알츠하이머병(AD)의 주요한 병리학적 특징 중 하나인 노인반점(amyloid plaque)을 구성하는 베타아밀로이드(Ab)가 뇌 내에 존재하는 양은 Ab의 생성과 제거의 밸런스에 의해 결정된다. AD 환자의 경우 뇌 내의 Ab 단백질의 양이 매우 증가 되어 있으며, 이는 생성뿐만 아니라 제거 과정의 실패도 중요한 원인이 된다.

  ㅇ 인슐린분해효소(IDE)는 체내에 존재하는 주요한 Ab 분해 효소로서 Ab 및 인슐린의 제거에 기여한다. 이러한 IDE 생성의 대부분은 뇌 내에 높은 비율로 존재하는 성상교세포(astrocyte)가 담당하는 것으로 알려져 있다. 그러나 본 연구 이전에는 성상교세포로부터 IDE가 어떻게 분비 되는지에 대한 기전이 밝혀진 바 없었다.

  ㅇ 이에 대해 묵인희 교수팀의 이번 논문에서는 체내에 존재하는 Ab의 주요한 분해효소인 IDE가 성상교세포로부터 분비되는 기전에는 세포의 자식작용(autophagy)과 리소좀(lysosome)의 흐름(autophagic flux)이 정상적으로 조절되는 것이 중요하다는 새로운 사실을 밝혀냈다.

□ 연구내용
  ㅇ 인슐린분해효소(IDE)는 노인반점을 이루는 구성물질인 Ab를 분해하는 기능을 수행하며, 이러한 IDE의 생성과 분비를 담당하는 데는 성상교세포가 주요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 Ab를 성상교세포에 처리하자 성상교세포가 세포로서의 기능을 수행할 수 있는 손상되지 않은 조건에서 성상교세포로부터 IDE의 분비가 증가됨을 확인 하였다.

  ㅇ 뿐만 아니라 이러한 IDE의 분비에는 성상교세포의 자식(自食)작용(autophagy)과 리소좀(lysosome)의 흐름(autophagic flux)이 관여한다는 것을 처음으로 밝혔다. 이러한 주장은 autophagy의 기능에 중요한 Atg7이라는 유전자가 절반만 존재하는 실험용 쥐 모델을 이용한 실험결과를 통해 뒷받침 하였다. Atg7이라는 유전자가 절반만 존재하는 실험용 쥐와 정상 쥐 각각의 뇌 내에 Ab를 주입한 후에 뇌척수액(CSF) 에 존재하는 IDE의 양을 비교하자, autophagy가 제 기능을 못하는(Atg7이라는 유전자가 절반만 존재하는) 실험용 쥐에서 IDE의 양이 정상 쥐에 비해 줄어들어 있음을 확인 하였다.

 ㅇ 또한 본 연구진은 AD 환자와 나이 든 AD 실험용 쥐의 경우 autophagic flux가 망가져 있다는 선행 연구 결과를 토대로 AD 환자와 나이든 AD 실험용 쥐의 CSF에서 IDE의 양을 측정해 보았으며 그 결과, 정상인과 어린 AD 실험용 쥐의 CSF에 비해 실험군에서 IDE의 양이 유의하게 감소해 있음을 발견하였다.

 ㅇ 이러한 결과들을 종합하였을 때, IDE는 성상교세포로부터 autophagy를 매개로 하여 분비되며, 그렇기 때문에 AD 환자의 Ab pathology를 치료하기 위해서는 autophagy의 조절을 연구하는 것이 중요한 역할을 함을 알 수 있었다.

□ 기대효과
  ㅇ 본 연구 결과는 세포자식작용(autophagy)이 기존에 알려진 ‘단백질 분해’와 관련된 역할 이외에도 ‘단백질의 분비’에 중요한 역할을 수행함을 실험적으로 증명함으로서, autophagy를 매개로 성상교세포로부터 Ab의 주요한 분해효소인 IDE가 분비되는 기전을 세계 최초로 보고하였다. 이를 통해 IDE의 분비 기전을 이해함으로써 IDE의 분비를 촉진시키는 약물 개발에 중요한 단서를 제공하였다고 여겨진다.

  ㅇ 본 연구를 통해 도출된 결과를 토대로 성상교세포의 autophagic flux를 조절하는 하는 것이 Ab 분해 효소인 IDE의 분비에 중요하다는 것을 알게 되었다. 이러한 연구 결과는 향후 autophagic flux를 조절하는 약물 개발의 중요성을 알리고 IDE 분비 기전에 대한 이해를 높임으로써 AD의 주요 원인 물질인 Ab의 분해를 촉진 시키는 치료법 개발을 가속화할 것으로 기대된다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

베타아밀로이드 혹은 인슐린을 분해하는 효소로 잘 알려진 인슐린분해효소(IDE: Insulin Degrading Enzyme)는 세포 밖으로 분비되어지는 효소로 잘 알려져 있다. 그러나 그 단백질 시퀀스를 보다가 세포 밖으로 분비하려면 가지고 있어야 하는 signal peptide가 없는 것을 발견하였고 그렇다면 어떤 기전으로 IDE가 분비되는지 연구하기 시작하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

알츠하이머병의 주요 병인으로 알려진 베타아밀로이드와 IDE가 어떤 상관관계가 있을지에 대해 뇌내에 가장 많이 존재하는 성상교세포(Astrocyte)에서 연구를 수행하였고 알츠하이머병 동물모델, Autophagy deficient mice 및 환자 CSF(척수액)에 이르기까지 세포수준에서의 결과를 동물, 환자에 까지 확장하여 IDE의 분비기전을 규명할 수 있었고 임상적의미를 부여할 수 있었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

생쥐의 CSF는 그 양이 너무 작아서 IDE의 level을 측정하는데 많은 어려움을 겪었으나 이 과정에서 정밀한 microdialysis 방법을 실패를 거듭하며 익혀서 결국 성공할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

그동안 당연히 세포 밖에서 인슐린과 베타아밀로이드를 분해한다고 알려진 IDE가 어떠한 세포내 분비기전을 통해서 분비되어지는 지를 세계최초로 규명하므로써 IDE의 분비를 촉진 시킬 수 있는 pathway를 규명하였다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

이번 연구결과를 토대로 하여 알츠하이머병과 IDE와의 상관관계를 명확히 알 수 있었으므로 IDE가 병의 진전의 biomarker로서 작용할 수 있을 지와 IDE 분비기전의 pathway를 타겟으로 하는 치료제 개발의 platform을 구축하고 싶다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

본 연구의 임상적 의미를 부여할 수 있게 알츠하이머병 환자의 CSF를 얻어서 실험을 할 수 있었던 것이 주요했다. 기초와 임상의 공동연구가 중요하다는 것을 보여주는 좋은 예인 것 같다.

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