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핵심내용

아토피, 해조류 감태에서 치료 해법 찾다!

- 아토피성 피부염 등 알러지 질환 치료 가능성 제시 -

◇ 감태 추출 성분으로 아토피성 피부염 중요 유발인자를 억제하여 치료

◇ 이주영 교수 연구팀, 피부과학 분야 세계적 학술지 인베스티게이티브 더마톨로지 게재
 

□ 미래창조과학부(장관 최양희)는 “청정환경에서 자라는 해조류인 감태에서 추출한 물질(다이에콜)을 이용하여 아토피 피부염 치료를 위한 새로운 해법을 발견했다”고 밝혔다.

* 다이에콜 : 갈조류에 속하는 감태에서 분리된 플로로탄닌 계열의 물질

□ 이주영 교수(가톨릭대) 연구팀은 미래창조과학부 기초연구사업(개인연구) 지원으로 연구를 수행했으며, 이 연구는 피부과학 분야 세계적 학술지 저널 오브 인베스티게이티브 더마톨로지(Journal of Investigative Dermatology)’ 3월 5일자에 게재되었다.

o 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.

- 논문명 : Topical Application of Dieckol Ameliorates Atopic Dermatitis in NC/Nga Mice by Suppressing Thymic Stromal Lymphopoietin Production

- 저자정보 : 이주영 교수(교신저자, 가톨릭대), 양갑식 박사(공동 제1저자, 가톨릭대), 오지우(공동 제1저자, 가톨릭대), 이혜은(가톨릭대), 이봉호(한밭대), 임경민(이화여대)

□논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성

○ 아토피성 피부염은 유소아에서 발생하여 흔히 성인까지 지속되는 만성 염증성 질환이다. 아토피성 피부염의 발병률은 최근 들어 사회의 공업화, 산업화에 따른 환경오염, 생활습관의 변화, 유전적 영향 등에 의해 점차 증가되는 추세를 보이고 있다.

○ 아토피성 피부염 치료에는 일반적으로 국소용 스테로이드제*가 이용되지만 피부가 얇아지거나, 혈관이 확장되어 이차감염 등의 심각한 부작용이 있어 효과적이고 부작용이 적은 항아토피 치료 후보물질을 찾아내는 것이 필요하다.

* 스테로이드제 : 콜티존계의 부신피질호르몬제로서 강력한 항염증, 항알레르기 작용을 하므로, 아토피 피부염에 연고제제 뿐 아니라 의료 분야에서 광범위하게 사용되고 있다.

2. 발견 원리

○ 면역학적 관점에서 아토피성 피부염을 비롯한 알레르기 피부염은 Th1/Th2 라는 특정 면역반응의 균형이 깨지면서 발생하는 질환이다. 이때 중요한 역할을 하는 것이 바로 ‘흉선 기질상 림포포이에틴’(Thymic stromal lymphopoietin, TSLP)인데 아토피 피부염 발생단계에서 피부각질세포 등에서 생성량이 증가하여 과도한 Th2 면역반응을 일으킨다. 이로 인해 Th1/Th2 균형이 무너지면서 아토피 피부염이 진행되거나 악화되는 것이다.

* 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP) : 면역반응을 유도하는 정보전달물질인 사이토카인의 일종으로 가슴샘, 폐, 피부 등의 상피세포에서 외부 항원의 자극에 반응하여 발현된다.
 

○ 이로 볼 때 면역학적 관점의 아토피 피부염 치료는 흉선 기질상 림포포이에틴 (TSLP)의 생성을 억제하여 Th2 면역반응을 감소시켜 Th1/Th2 면역반응의 균형을 회복하는 것이 중요하다.

* Th1/Th2 면역반응 : Thl세포, Th2세포는 도움 T세포(Th)의 구성세포로 이들 Thl, Th2세포가 생산하는 사이토카인에 의해 조절되는 면역균형을 Thl/Th2균형이라고 부른다. Thl/Th2균형이 Thl에 편향한 경우에는 감염저항성이 증강하지만 Th2에 편향한 경우에는 감염저항성이 감소하고, 역으로 알레르기가 증강한다.

○ 공동연구자인 한밭대 이봉호 교수가 아토피 치료 효능 실험을 위해 제공한 몇 가지 물질을 동물모델에 적용한 결과, 해조류 감태에서 추출한 다이에콜이라는 물질이 가장 뛰어난 치료 효능을 나타내는 것을 발견하였다.

○ 아토피성 피부염 세포모델 실험에서 다이에콜이 피부각질 세포에서 흉선 기질상 림포포이에틴 (TSLP)의 생성을 억제하는 것을 확인하였다. 또한 동물실험에서도 실험용 쥐의 피부에 화학물질을 처리하여 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP) 생성을 증가시켰을 때에도 TSLP의 생성을 효과적으로 억제하였다.

3. 연구 성과

○ 해조류 감태의 성분인 다이에콜이 아토피성 피부염의 중요한 조절인자인 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)을 억제하여 아토피성 피부염 치료에 일반적으로 사용되는 국소용 스테로이드제 없이도 아토피성 피부염을 치료할 수 있는 획기적인 전략이라는 사실을 확인했다.

○ 향후 피부각질세포의 흉선 기질상 림포포이에틴 (TSLP)를 억제할 수 있는 신규 약물의 발굴 및 치료제의 최적화 도출은 실질적 아토피성 피부염 등 알러지 질환 치료제로써 엄청난 규모의 부가가치 창출에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
 

 
□ 이주영 교수는 “이 연구는 제주도 등 청정환경에서 자라는 해조류 감태에서 찾은 다이에콜 성분이 아토피성 피부염 및 알러지 질환 치료제가 될 수 있다는 가능성을 최초로 발견한 것으로 아토피 환자들의 고통을 크게 줄여줄 수 있을 것이다.”라고 연구의 의의를 설명했다.

상세내용

연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
  ㅇ 아토피성 피부염은 유소아에서 발생하여 흔히 성인까지 지속되는 만성 염증성 질환이다. 아토피성 피부염의 발병률은 최근 사회의 공업화, 산업화에 따른 환경오염, 생활습관의 변화, 유전적 영향 등에 의해 점차 증가되는 추세를 보이고 있다. 

  ㅇ 최근 면역학적 관점에서 아토피성 피부염은 Th1/Th2 사이토카인*의 항상성이 깨지면서 Th2 사이토카인이 우위를 보이는 것과 관련이 있다. 따라서 면역학적 관점에서 아토피성 피부염의 치료는 과도한 Th2 면역반응을 억제하거나, 낮아진 Th1 면역반응을 활성화시킴으로써   Th1/Th2 사이토카인의 균형을 회복하는 것이다.
         * Th1/Th2 사이토카인 : 도움 T세포(Th)는 인터류킨-2(IL-2), 인터페론 γ(IFN-γ), TNF-β등을 생산하는 Thl세포와 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 등을 생산하는 Th2세포로 구성하고 있다. 이들 Thl, Th2세포가 생산하는 사이토카인에 의해 조절되는 면역균형을 Thl/Th2균형이라고 부른다. Thl세포는 세포성 면역의 조절에 중요하고, Th2세포는 체액성 조절에 중요한다. 따라서 Thl/Th2균형이 Thl에 편향한 경우에는 세포성 면역이 부활하여 감염저항성이 증강하지만 Th2에 편향한 경우에는 감염저항성이 감소하고, 역으로 알레르기가 증강한다.

  ㅇ 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)*은 가슴샘, 폐, 피부 등의 상피세포에서 외부 항원의 자극에 반응하여 발현된다. 염증 반응 초기에 흉선 기질상 림포포이에틴 (TSLP)이 수지상 세포*에 있는 리셉터*와 결합하게 되면 CD4+ T세포*가 Th2 세포로 분화되는 것을 촉진하여Th1/Th2 면역반응의 균형을 무너뜨린다.
         * 수지상 세포 :  주로 T세포에 항원제시 기능을 수행하는 대표적인 항원제시세포의 일종. 세포 표면에 클래스Ⅰ 및 클래스Ⅱ 조직적합성 항원을 발현하며 면역응답 시 T세포활성화에 중요한 역할을 하고 있다.
         * 리셉터 : 특정 물질(리간드) 또는 물리적 자극을 수용하여 세포에 응답을 일으키는 단백질. 수용체라고도 한다.
         * CD4+T세포 :  CD4+ 보조 T세포는 백혈구의 일종으로 사람 면역계에 필수적이다. 종종 CD4 세포, TH 세포라고도 부른다. CD4+ 보조 T세포는 Th1 또는 Th2 세포로 분화함으로써 면역반응을 유도한다.

  ㅇ 그러므로 흉선 기질 상 림포포이에틴(TSLP)을 억제하는 것이 Th1/Th2 사이토카인 균형유지를 하여 아토피성 피부염을 치료하는 새로운 치료전략이 될 것이다.

 2. 연구내용
  ㅇ 해조류 감태의 성분인 다이에콜*이 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)을 상시 발현하는 마우스 각질세포주 KCMH-1에서 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)을 억제하였다. 또한 마우스 귀에 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)을 유발하는 MC903*을 처리 하였을 때 다이에콜의 도포가 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)의 발현을 효과적으로 억제하였다.
         * 다이에콜 :  다이에콜은 갈조류에 속하는 감태에서 분리된 플로로탄닌계열의 물질이다.
         * MC903 : 비타민D의 합성 유도체로써 TSLP를 유도하는 아고니스트로 사용되는 물질이다.

  ㅇ 이는 다이에콜이 흉선 기질상 림포포이에틴 (TSLP)의 중요한 전사조절 인자인 NF-κB*를 억제하여 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)을 조절한다는 것을 밝혔다.
         * NF-κB : 염증성 유전자의 발현에 관여하는 전사인자이다.

  ㅇ 이와 같은 다이에콜의 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP) 억제 효과는 집먼지 진드기를 사용하여 제작된 아토피성 피부염 동물모델에서 동일하게 관찰되었다. 또한 아토피성 피부염 동물모델의 피부 조직 및 혈액을 분석한 결과, 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP) 및 Th2 사이토카인의 발현이 감소되어 있음을 확인하였다. 이와 같은 결과는 이 연구에서 확인한 아토피성 피부염 동물모델에서 다이에콜을 이용한 아토피성 피부염 치료 효과가 아토피성 피부염 치료에 적용 가능함을 보여주고 있다. <그림1. 참조>

3. 기대효과
  ㅇ 이 연구는 해조류 감태의 성분인 다이에콜의 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)의 억제 및 치료효과를 아토피성 피부염 동물모델에서 확인한 것이다. 이는 현재 상용화되어 있는 식품/다이어트 산업뿐만 아니라 알러지 질환 치료제로써의 상용화 가능성이 매우 클 것으로 예상된다.

  ㅇ 이 연구는 다이에콜이 아토피성 피부염의 피부각질세포에서 발현되는 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)의 억제 효과를 확인함으로써 향후 아토피성 피부염의 새로운 치료 전략 개발에 중요한 학문적 자료를 제공할 것이다. 향후 피부각질세포의 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)를 억제할 수 있는 신규 약물의 발굴 및 치료제의 최적화 도출은 실질적 아토피성 피부염 등 알러지 질환 치료제로써 엄청난 규모의 부가가치 창출에 기여할 것으로 기대한다. 

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

 대표적인 아토피성 피부염의 치료방향은 스테로이드 연고를 통한 일시적인 증상완화에만 머무르고 있다. 이 연구는 피부각질세포에서 흉선 기질성 림포포이에틴(TSLP)의 발현을 억제하여 아토피성 피부염의 치료에 적용 가능한지 확인하고자 시작하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

 이 연구 가톨릭대 양갑식 연구교수, 오지우 석사과정 학생이 주도하여 실험을 진행하였다. 집먼지 진드기 유도 아토피 피부염 동물실험에서 다이에콜이 치료 개선효과가 있음을 발견한 후 이의 세포 메커니즘을 규명하는 실험을 진행하게 되었다. 동물모델의 피부 조직 및 혈액을 분석한 결과, 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP) 및 Th2 사이토카인의 발현이 감소되어 있음을 확인하였다. 이를 바탕으로 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)를 주요한 매개분자로 가정하고, 피부각질세포에서 다이에콜이 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP) 발현을 조절하는 메커니즘을 규명하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

 연구 초기에는 Th1/Th2 균형을 조절하는 타겟을 다른 분자로 가정하고 진행하였다가 예측한 타겟이 아님을 발견하고, 이후 TSLP로 가설을 수정하게 되었다. 가설을 세운 것이 항상 잘 들어맞는 것은 아니므로 실험을 진행하면서 결과를 잘 해석하여 가설을 적절한 방향으로 재조명하는 것이 중요하였다. 사용하는 화합물의 안정성에 대한 것을 잘 파악하는 것이 중요하다. 논문 revision하는 과정에서 다이에콜의 활성이 낮아서 실험에 어려움을 겪다가 보관과정에서 화합물 자체의 활성이 감소하였음을 알게 되어 문제를 해결할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

 스테로이드 연고제와 달리 부작용을 최소화 할 수 있는 TSLP를 타겟으로 하는 새로운 분자 메커니즘을 증명하여 치료 효과를 극대화할 수 있는 새로운 치료전략(표적, 기전)이다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

 향후 연구계획은 선천면역체계가 아토피성 피부염을 조절하는 메커니즘을 규명하는 것이다. 또한 ‘피부각질세포에서 흉선 기질성 림포포이에틴(TSLP)의 억제가 아토피성 피부염의 진행(atopic march)을 보호한다.’라는 연구결과를 근거로 효과적인 아토피, 비염, 천식 등의 알러지 질환의 치료법을 개발하고자 한다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

 다이에콜은 공동연구자인 한밭대학교 이봉호 교수님께서 제공해 주셨다. 제주도 앞바다에서 채취한 갈색 해조류 감태를 말려 가루로 분획한 천연물 중 10여 종류가 분리, 정제 되어 실험에 사용 하였는데 다이에콜의 아토피 치료 및 예방 효능이 가장 뛰어났다.

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