바이오인

핵심내용

조울증 유발 단백질의 핵심 메커니즘 규명
- 단백질 nArgBP2가 흥분성 시냅스 형성에 영향 미침을 밝혀내 -

□ 국내 연구진이 대뇌신경계 신경세포의 조울증* 유발과 관련한 중심 단백질의 핵심(Hub) 역할을 규명하였다.
   * 조울증 : 우울증과 조증의 증상이 반복적으로 나타나는 것이 특징인 기분장애 (mood disorder)의 일종으로, 감정조절에 이상이 생겨 지적 활동은 물론 일상생활까지 심각한 영향을 미치는 신경정신질환.

□ 한국연구재단(이사장 정민근)은 미래창조과학부 뇌과학원천기술개발사업의 지원을 받은 장성호 교수팀(서울대학교)이 신경정신질환에 중요한 영향을 미치는 단백질 nArgBP2*의 이상 발현이 흥분/억제신경전달의 불균형을 유발하여 조울증의 원인이 됨을 밝혔다.
   * nArgBP2 : 이 단백질의 결핍이 동물모델에서 인간 조울증의 행동증세와 유사한 증세를 유발한다고 알려졌으나 어떤 메커니즘으로 조울증을 유발하는지는 전혀 알려져 있지 않았음.

□ 이번 연구 결과는 다학제 분야의 세계적인 학술지 ‘미국국립과학원회보(PNAS)’에 5월 25일자로 게재되었다.

□ 시냅스* 액틴세포골격** 조절 단백질들 중 하나인 nArgBP2의 신경계 내 결핍이 조울증 등 신경정신질환과 유사한 증상을 유발한다는 연구결과는 기존에 있었다.
   * 시냅스 : 신경연접으로 불리며 뉴런 상호간 또는 뉴런과 다른 세포 사이의 신경전달이 이루어지는 접합부위이다. 시냅스는 신경신호를 받는 뉴런을 흥분시키는 흥분성 시냅스와 억제시키는 억제성 시냅스로 구분된다.
   ** 액틴세포골격 : 세포내 골격구조의 일종으로 세포내 물질이동, 세포이동성, 세포 구조변이에 필수역할을 한다. 신경세포에서는 시냅스의 기능을 조절하는 골격구조로 특히 흥분성 시냅스가 맺어지는 수상돌기가시(dendritic spine)를 구성하는 주요 골격구조이다.

 o 그러나 nArgBP2가 어떠한 메커니즘을 통해 시냅스 액틴세포골격 활성에 영향을 미치는지 또한 이를 통하여 어떻게 조울증 등 신경정신질환 증상을 유발하는지는 정확히 밝혀지지 않았다.

□ 이에 장성호 교수팀은 nArgBP2의 발현이 선택적으로 흥분성 시냅스 (excitatory synapse) 형성에 이상을 끼쳐 조울증을 유발한다는 것을 발견했다.

 o 흥분성 시냅스*는 신경세포에 구성된 수상돌기 표면의 수상돌기가시**에 형성된다.
 * 흥분성시냅스 : 흥분성 시냅스는 뉴런으로부터 흥분성 신경전달물질이 방출되어 신호를 받는 뉴런의 활성을 증가시키고, 반대로 억제성 시냅스는 연결된 뉴런의 활성을 억제 한다. 따라서 신경계는 흥분성 시냅스와 억제성 시냅스 사이의 균형조절을 통하여 전체신경계의 활성도를 조절한다.
 ** 수상돌기가시(dendritic spine) : 시냅스에서 신경전달을 보내는 것이 한 뉴런의 축삭돌기이고, 받는 것이 다른 뉴런의 수상돌기이며, 이중 흥분성 시냅스는 수상돌기에 나와 있는 짧은 옹이모양의 구조인 수상돌기가시에 생성된다. 특히 수상돌기가시는 신경활성도에 따라 역동적으로 형태가 변화하며 이를 통하여 시냅스의 구조와 기능 변화를 매개한다.

 o nArgBP2의 발현이 억제된 신경세포에서는 액틴세포골격의 활성을 비정상적으로 증가시켜, 비정상적인 형태의 수상돌기가시가 형성된다.

 o 이는 흥분성 시냅스 형성 과정에서 흥분/억제신경전달의 불균형을 유발함으로서 조울증 같은 신경정신질환을 유발시킨다.

□ 장성호 교수는 “이번 연구는 조울증 환자에서 관찰되는 시냅스 기능 이상이 어떻게 발생하는지에 대한 새로운 발견이다. 이 조울증 연구를 바탕으로 nArgBP2가 관련되는 것으로 알려진 강박증, 자폐증 등 뇌질환모델의 구축을 통하여 진행되는 후속 연구가 신경정신질환에 대한 새로운 진단법과 치료법 개발의 발판이 될 것이다.”라고 연구의 의의를 설명했다.

논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보

   - 논문명 : nArgBP2 regulates excitatory synapse formation by controlling  dendritic spine morphology
   - 저자 정보 : 장성호 교수(공동교신저자, 서울대), Gianluca Cestra (공동교신저자, 로마대학),   정지혜 교수(공동저자, 건국대), 이상은 박사과정생(제1저자, 서울대), 김윤주 박사(공동저자, 한의학연구원),  한정규 박사과정생 (공동저자, 서울대), 박호용 박사과정생(공동저자, 건국대), 이웅휘 석사과정생(공동저자, 서울대), 나명수 박사과정생(공동저자, 서울대), 정수민 석사과정생(공동저자, 서울대)

□ 논문의 주요 내용

 1. 연구의 필요성
   ○ 조울증(bipolar disorder)은 우울증과 조증의 증상이 반복적으로 나타나는 것이 특징인 기분장애(mood disorder)의 일종으로, 감정조절에 이상이 생겨 지적 활동은 물론 일상생활까지 심각한 영향을 미치는 신경정신질환이다.
   ○ 우리나라에서도 최근 5년간 조울증 환자가 매년 10 % 증가했으며 (2014년도 조울증 환자 수는 7만5616 명으로 2010년도 조울증 환자(5만3056명)에 비해 42 % 증가) 특히 노인층의 발병률이 급격히 증가한 것으로 보고되었다.
   ○ 이와 더불어 혈액 내 중금속의 양과 조울증 발병 위험도의 관련성이 밝혀져, 최근 중금속이 포함된 초미세먼지에 많이 노출되는 현대인들에게 위협이 될 수 있는 사회적으로 심각한 질환이다. 

 2. 발견 원리
   ○ nArgBP2는 신경세포에서 흥분성 시냅스가 형성되는 시냅스 후 구조인 수상돌기 가시(dendritic spine)에 특이적으로 발현된다.
   ○ nArgBP2의 발현이 억제된 신경세포에서 비정상적인 형태의 수상돌기가시가 형성되고, 이에 따라 흥분성시냅스의 기능에 이상이 발생하는 것을 확인하였다.
   ○ 또한, nArgBP2 발현에 이상이 생기면, 액틴세포골격의 활성이 비정상적으로 증가하여 수상돌기가시 형성과 시냅스신호전달에 영향을 줌을 밝혔다.

3. 연구 성과
   ○ 본 연구결과는 그동안 알려지지 않았던 조울증 유발의 신경생리학적 원인을 규명하여 조울증에 대한 새로운 치료타깃을 제시할 수 있게 되었다.
   ○ 이와 더불어 본 연구결과를 바탕으로 조울증의 새로운 뇌질환동물모델을 구축할 수 있게 되었으며, 이의 뇌발달지도 구축 등을 통하여 대뇌구조적 변이를 이용한 조기진단의 발판을 마련할 수 있게 되었다.
   ○ 또한 nArgBP2가 강박장애, 자폐증의 원인으로 알려진 다양한 신경계 단백질과 상호작용함을 바탕으로 조울증을 비롯한 다양한 기분장애질환 및 신경정신질환의 유발기전 및 치료법 개발에 큰 기여를 할 것이다.

상세내용

연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
  ㅇ 조울증(bipolar disorder) 은 유병률이 전체 인구의 1~2% 정도이고 감정 조절의 이상으로 지적활동은 물론 일상생활에까지 심각한 영향을 끼치는 신경정신질환으로 뇌회로의 신경세포 연결성(neuronal connectivity) 변화가 원인일 것으로 사료되는 기분장애(mood disorder)이다.
  ㅇ nArgBP2는 현재까지 조울증, 강박장애 및 자폐증의 원인으로 알려진 다양한 신경계 단백질들과 직간접적으로 상호작용한다. 이와 더불어 최근 nArgBP2의 신경계 내 결핍이 조울증과 유사한 증상을 유발한다는 보고가 있어, nArgBP2가 상기한 질환을 포함한 다양한 신경정신질환기전의 중심단백질로 알려져 있었으나 그 작용기전은 전혀 알려져 있지 않았다.

 2. 연구내용
  ㅇ 최근 시냅스 단백질인 nArgBP2의 발현이 억제된 동물모델이 조울증의 증상을 나타낸다고 제시되었으나 그 대뇌신경계에서 작용기전은 전혀 밝혀지지 않았었다.
  ㅇ nArgBP2는 신경세포에서 흥분성 시냅스가 형성되는 시냅스후 구조인 수상돌기 가시 (dendritic spine)에 특이적으로 발현된다.  
  ㅇ nArgBP2의 발현이 억제된 신경세포에서 비정상적인 형태의 수상돌기가시가 형성되고, 이에 따라 흥분성시냅스의 기능에 이상이 발생하는 것을 확인하였다.
  ㅇ 또한, nArgBP2 발현에 이상이 생기면, 액틴세포골격의 활성이 비정상적으로 증가하여 수상돌기가시 형성과 시냅스신호전달에 영향을 줌을 밝혔다.

3. 기대효과
  ㅇ 본 연구결과는 그동안 알려지지 않았던 조울증 유발의 신경생리학적 원인을 규명하여 조울증에 대한 새로운 치료 타겟점을 제시할 수 있게 되었다.
  ㅇ 이와 더불어 본 연구결과를 바탕으로 조울증의 새로운 뇌질환동물모델을 구축할 수 있게 되었으며, 이의 뇌발달지도 구축 등을 통하여 대뇌구조적 변이를 이용한 조기진단의 발판을 마련할 수 있게 되었다.
  ㅇ 또한 nArgBP2가 강박장애, 자폐증의 원인으로 알려진 다양한 신경계단백질과 상호작용함을 바탕으로 조울증을 비롯한 다양한 기분장애질환 및 신경정신질환의 유발기전 및 치료법 개발에 큰 기여를 할 것이다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

최근 신경세포에 특이적으로 발현되는 단백질인 nArgBP2가 신경계 내에 부족할 때 조울증과 유사한 증상을 유발한다는 보고가 있었지만, 그 작용기전에 대해서는 전혀 알려지지 않았었다. 현상에 대한 신경생리학적 기작을 밝히고자 연구를 시작하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

본 연구의 책임자인 서울대학교 의과대학 장성호 교수는 2005년 nArgBP2에 대한 초기연구결과를 발표한 이후 서울대학교 교수로 부임한 이래로 nArgBP2에 대한 연구를 지속적으로 수행해왔으며, 로마대학의 Cestra 교수와 공동연구를 진행하고 있다. 또한 본 연구는 한국과학재단의 뇌과학원천기술개발사업(뇌 발달 지도 구축을 통한 뇌 발달 장애 진단기술개발)과 선도연구센터지원사업을 통한 지원으로 이루어졌다.

신경세포가 다른 세포로부터 받는 신호 중 흥분성 신경전달을 받기위해서는 dendritic spine (수상돌기가시)가 형성되어야 한다. 실시간 세포영상기법과 분자세포생물학적 실험기법을 통하여, nArgBP2의 발현이 억제된 신경세포가 비정상적인 구조의 수상돌기가시를 형성하는 것을 발견하였다. 결과적으로 흥분성/억제성 신호전달의 불균형을 초래하게 되는 이러한 작용이 어떠한 신경생리학적 기작을 통해 일어나는지 알아보기 위해 결합인자와의 상호작용을 억제하고 그 효과를 다시 회복시킴으로써 nArgBP2만의 특이적인 역할을 규명할 수 있었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

논문 심사 과정에서 전기생리학적 기법을 이용한 추가실험이 필요했으나, 주어진 시간 내에 실험 시설을 확보하고 수행하기 어려운 상황이었다. 그러던 중 건국대 생명과학부의 정지혜 교수팀에서 실험 시설과 기술을 지원받을 수 있었고, 필요했던 실험을 진행할 수 있게 되었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

nArgBP2의 발현이 억제된 동물모델이 조울증의 증상을 나타낸다는 보고는 있었지만, 그 대뇌신경계에서의 작용기작은 전혀 밝혀진 바가 없었다. 이 연구를 통해 nArgBP2의 발현이 억제된 신경세포에서 비정상적인 형태의 수상돌기가시가 형성되고, 이에 따라 흥분성시냅스의 기능에 이상이 발생하는 것을 확인하였다. 또한, nArgBP2 발현에 이상이 생기면, 액틴세포골격의 활성이 비정상적으로 증가하여 수상돌기가시 형성과 시냅스신호전달에 영향을 줌을 밝혔다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

nArgBP2의 발현 이상에 의한 우울증 발병기작을 조울증 환자에서 관찰되는 시냅스 기능이상과의 연관성을 확립하고, 새로운 뇌질환모델을 구축하고자 한다. 더 나아가 뇌발달지도 구축 등을 통해 대뇌구조적 변이를 이용한 신경정신질환 조기진단의 발판을 마련할 계획이다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

본 연구결과를 PNAS에 투고하여 검토결과를 통보받기 이틀 전에 다른 연구팀의 nArgBP2에 대한 연구결과가 다른 저널에 발표된 것을 알게 되었다. 하지만 연구방향과 결과 또한 본 연구에서 밝히고자 한 분자생리학적 기전에 대한 내용은 포함되지 않았던 바, 본 연구진은 검토자가 제시한 추가적인 연구와 실험을 성실히 수행하였다. 그 결과 최종원고에 대해 “Beautiful Work (아름다운 작품)“ 이라는 코멘트를 받을 수 있게 되었다.

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.