바이오인

핵심내용

다양한 항생제를 대량생산 할 수 있는 가능성 열려

- 세계최초 방선균으로부터 항생제 생산 유전자 발현‧조절 기작 규명
 

□ 미래창조과학부(장관 최양희, 이하 ‘미래부’)는 ‘지능형바이오 시스템 설계 및 합성 연구단’(단장 김선창)의 연구진이 세계 최초로 방선균에 존재하는 항생제 생산과 관련된 유전자의 발현 및 조절 기작을 규명하였다고 밝혔다.

□ 조병관 교수(한국과학기술원)가 책임자인 공동연구팀은 미래부 ‘글로벌프런티어사업’*의 지원을 받아 이번 연구를 수행하였으며, 연구결과는 생명공학분야 최고 권위의 학술지인 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 온라인판 6월 2일자에 게재되었다.

* 세계최고수준의 원천기술 개발을 목적으로 10개 연구단 운영 중(’10~’22년)

o 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.

- 논문명: The Dynamic Tranional and Translational Landscape of the Model Antibiotic Producer Streptomyces coelicolor A3(2)

- 저자 정보: 조병관 교수(한국과학기술원), 콜린스미스(Colin P. Smith) 교수(University of Brighton), 김선창 교수(한국과학기술원), 노정혜 교수(서울대), 김병기 교수(서울대), 윤여준 교수(이화여대) 등 총 11명

□ 방선균은 전 세계 항생제의 약 70% 이상을 생산하는 미생물로 알려져 있으며, 그동안 방선균 내에 존재하는 항생제 생산과 관련된 유전자 조절기작을 분자 수준에서 이해하려는 많은 노력이 있어 왔으나, 유전자 발현 및 조절과 관련된 정보가 규명되지 않아 항생제 생산성을 높이는데 걸림돌이 되어 왔다.

o 조병관 교수팀은 유전자 발현 시작지점 염기서열분석* 및 리보솜 결합 알엔에이(RNA) 염기서열분석** 데이터 등을 통합 분석함으로써, 세계 최초로 방선균의 유전자 조절기작을 규명하고 다양한 항생제의 대량생산을 위한 방선균 유전체 조작 시 활용 가능한 대용량의 정보를 확보 하였다.

* 디엔에이(DNA)로부터알엔에이(RNA)가 합성되는첫 번째 위치를 검출할 수 있는 기술로 알엔에이(RNA) 합성및 번역과정(mRNA의 정보를해석하여 단백질을 합성하는 과정)에 관련된다양한 유전정보를 얻을 수 있음

** 수많은 알엔에이(RNA) 중 실제로세포내에서 단백질로 번역되고 있는알엔에이(RNA)의 양을 선택적으로 측정할 수 있어 유전자가 실제로 단백질로 번역이 되는지 관찰할 수 있음

o 특히, 항생제 생산과 관련된 유전자가 엠알엔에이(mRNA)로부터 단백질이 합성되는 단계에서 번역 버퍼링현상*에 의해 조절받는 것을 확인하여, 항생제 대량생산을 위한 단백질 합성속도의 조절기작을 규명하였다.

* 엠알엔에이(mRNA) 증가 속도보다 그 번역과정에서의 항생제 생산 단백질 합성 속도가 느린 현상

o 본 연구결과는 향후 합성생물학 기술을 이용하여 번역 수준 조절을 받는 항생제 합성관련 유전자들을 변형시켜 항생제 생산성을 증대시킬 수 있는 가능성을 제시하였다.

□ 조병관 교수는 “이번 연구는 방선균을 이용한 항생제 생산을 이해하기 위한 시스템적 분석의 지평을 열었고, 다양한 미생물에 적용 가능한 분석 전략을 제공하여 향후 산업적 이용을 위한 합성생물학 기반 미생물 세포공장 구축에 기여할 것으로 기대된다”라고 연구의 의의를 설명했다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

1. 연구배경
방선균은 전 세계의 항생제 중 70% 이상을 생산하는 미생물로, 의학적으로나 농업적으로 그 중요성이 널리 알려져 있다. 이 중 모델 미생물인 Streptomyces coelicolor는 다양한 항생제 생산에 관여하는 이백여 개의 이차대사 유전자를 가지고 있다. 이러한 대사물의 생합성은 보통 일차대사에서 이차대사로의 생리적인 변화와 형태적인 분화를 동반하고, 이것을 조절하는 것은 전사, 번역, 그리고 번역 후 수준으로 연결되는 조절 메커니즘이다. 그동안 항생제 유전자 조절에 대해 분자 수준에서 이해하려는 많은 노력이 있어 왔고, 최근 몇 년간 프로모터, 전사시작지점, small RNA 등 박테리아 DNA의 구조적 요소를 이해하기 위한 유전체 수준의 분석 기술이 발달되었다. 그러나 유전자 발현에 전사 수준 조절이 중요하다는 것은 알려져 있으나, 전사 후 번역 등 이후 유전자 발현 조절의 중요성은 상대적으로 많이 알려져 있지 않다.

2. 연구내용
본 연구에서는 세 종류의 차세대 염기서열분석 기술 (전사시작지점 염기서 열분석, RNA 염기서열분석, 리보솜 결합 RNA 염기서열분석)을 S. coelicolor의 성장단계에 따라 적용하고 이를 통합 분석함으로써 일차전사체부터 전사체, 그리고 번역체에 이르는 유전자 발현의 전체 흐름을 밝혀내었다.
- 대용량의 단일염기수준 데이터 분석을 통해 전사시작지점, 프로모터, 5’비번역부위 (untranslated region) 등 DNA의 구조 정보를 전체 유전체 수준에서 얻을 수 있었다.
- 또한 성장단계에 따른 전사 및 번역 수준의 발현을 비교함으로써, mRNA에서 단백질을 만들어내는 번역속도가 DNA에서 mRNA을 만들어내는 전사속도보다 현저히 느린 번역 버퍼링 (translational buffering) 현상을 발견하였고, 이를 통해 방선균 세포공장 구축 시 전사 수준뿐만 아니라 번역 수준도 반드시 고려해야 할 필요성을 규명하였다.
- 특히 항생제 유전자 군집을 특이적으로 조절하는 유전자들의 발현 패턴을 살펴 본 결과, 전사물의 양은 성장단계에 따라 꾸준히 증가하는 반면, 번역 수준 발현은 특정 성장단계에서만 급격히 증가하는 현상을 발견하였고, 이는 특정 성장단계에서 항생제 생합성 조절 유전자들이 번역 수준 조절을 받을 가능성을 의미한다.

3. 기대효과
본 연구에서 다양한 차세대 염기서열분석 기술을 통해 얻은 전체 유전체 수준 정보는 향후 분자 유전학적, 시스템적 연구에 중요한 참고자원으로 사용될 것이다. 다양한 DNA 구조 정보는 방선균 세포공장 구축에 사용 가능하고, 대용량의 전사체 및 번역체 정보는 엔지니어링 타겟 선정에 유용하게 사용될 것으로 기대된다. 또한 본 연구결과는 합성생물학 기술을 이용하여 번역 수준 조절을 받는 항생제 생합성 조절 유전자들을 엔지니어링함으로써 항생제 생산량을 증대시킬 수 있는 가능성을 제시하였다.

연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

 기존 항생제에 대해 내성을 보이는 다제내성균 등이 심각한 문제로 대두되고 있다. 이에 따라 다양한 항생제 생산이라는 중요성에도 불구하고 전세계 항생제 중 70% 이상을 생산하는 방선균의 유전자 발현 조절과 관련된 정보가 규명되지 않아 항생제 고생산을 위한 방선균 세포공장을 구축을 위한 관련 연구가 필요함

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

 세계 최초로 방선균의 유전자 발현 시작지점 염기서열분석, RNA 염기서열분석, 리보솜 결합 RNA 염기서열분석 데이터를 통합 분석함으로써, 유전자 조절기작 규명 및 항생제 대량생산을 위한 방선균 유전체 조작 시 활용 가능한 대용량의 정보를 확보하였음

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

 방선균 유전체의 경우 워낙 GC 함량이 높아서 PCR 등 일반적인 분자생물학 기법이 잘 작동하지 않는 경우가 많으며, 각 차세대 시퀀싱 응용기술을 방선균에 맞게 모두 최적화하는데 고생을 많이 했음

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

 세계 최초로 전사시작지점 염기서열분석, RNA 염기서열분석, 리보솜 결합 RNA 염기서열분석, 세 종류의 차세대 유전자 서열분석 기술을 항생제 생산균주인 방선균에 적용하여, “항생제 생산”이라는 생리적인 변화 전후로 세포 내의 전사체와 번역체 상황을 한눈에 확인할 수 있음. 특히 기존에 전혀 알려지지 않았던 단백질 합성단계인 번역단계의 조절이 항생제 생합성 유전자를 발현하는데 가장 중요함을 밝혔다는데 의의가 있음

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

 확보된 유전정보와 합성생물학 기술을 이용하여 구축한 미생물 세포공장을 이용하여 다양한 고부가 화합물을 대량생산하여 상업화 하는 것이 최종목표임

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