바이오인

핵심내용

패혈증을 치료할 수 있는 몸 속 단백질 발견
패혈증 치료의 새로운 학문적 토대 마련 및 신약 개발 기대

□ 미래창조과학부(장관 최양희)는 우리 몸의 대사를 조절하는 단백질 중 하나인 세스트린2* 라는 물질이 면역 질환인 패혈증**을 치료할 수 있다는 사실을 국내 연구진이 최초로 발견하였다고 밝혔다.
      * 세스트린 2 : 스트레스에 의해 유도되는 대사 조절 단백질    
     ** 패혈증 : 미생물에 감염되어 미생물 혹은 미생물이 만들어내는 독소가 혈관에 들어가 전신에 심각한 염증 반응이 나타나 장기가 손상되는 상태 

 o 대사 질환, 퇴행성 신경 질환 등을 억제하는 것으로 알려진 대사 조절 단백질인 세스트린2가 면역 염증 반응을 억제한다는 것을 밝혀내 현재 효과적인 치료법이 없는 패혈증 등 면역 염증 질환 치료의 단서가 될 수 있다는 가능성을 제시하였다.

□ 윤주헌·유지환 교수 연구팀(연세대)은 미래창조과학부 기초연구사업(개인연구), 교육부 이공학개인기초연구지원사업의 지원으로 연구를 수행했으며, 이 연구는 세계적인 학술지 오토파지(Autophagy) 6월 23일자에 게재되었다.
 o 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
   - 논문명 : SESN2/sestrin2 suppresses sepsis by inducing mitophagy and inhibiting NLRP3 activation in macrophages
   - 저자 정보 : 윤주헌 교수(공동 교신저자, 연세대), 유지환 교수(공동 교신저자, 연세대), 김민지(제1저자, 연세대) 

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

 1. 연구의 필요성
  ○ 미생물 혹은 독소가 혈관에 들어가 발생하는 심한 염증 질환인 패혈증은 적절한 치료를 하지 않으면 사망에 이르는 무서운 질환이다. 고령화에 따라 감염에 취약한 인구가 증가하면서 패혈증의 발생 또한 증가하고 있는 추세이지만 현재 마땅한 치료법이 없어 이에 대한 효과적인 치료물질의 개발이 시급하다.

  ○ 세스트린2는 스트레스에 의해 유도되는 대사 조절 단백질로 대사 질환, 퇴행성 신경 질환, 암 등 각종 질환을 억제할 수 있다고 알려져 매우 중요한 단백질로 여겨지고 있다. 하지만 염증 질환에서의 역할은 거의 알려진 바가 없어 이에 대한 연구가 필요하다.  

 2. 연구 내용 
  ○ 세균이나 바이러스와 같은 병원체가 인체에 침입하면 우리 몸은 이를 방어하기 위해 면역 반응을 일으킨다. 그러나 이 면역 반응이 적절히 조절되지 못하면 과도한 염증 반응이 일어나고 장기를 손상시켜 심하면 사망에 이르는 등 오히려 우리 몸에 해로울 수 있다. 

  ○ 병원체가 침입하면 미토콘드리아*가 손상되는데 이것이 하나의 신호가 되어 면역 반응을 일으킨다. 손상된 미토콘드리아는 자가포식*을 통해 제거될 수 있는데 자가포식이 제대로 일어나지 않으면 손상된 미토콘드리아가 많아지고 면역 반응이 과도하게 일어나게 된다. 
       * 미토콘드리아 : 세포 내 에너지를 만드는 소기관
       * 자가포식 : ‘스스로 먹는다’는 뜻으로 악조건에서 세포가 변성된 자기 단백질이나 망가진 소기관 등을 제거하여 항상성을 유지하려는 과정 

  ○ 자가포식에 관여하는 세스트린2가 손상된 미토콘드리아를 제거하여 염증 반응을 낮추는지 알아보기 위하여 세스트린2 결핍 생쥐와 정상 생쥐의 대식세포*에 미생물 인자를 처리하고 염증 반응을 관찰하였다. 그 결과, 정상 생쥐 세포에서의 반응과 비교하였을 때 세스트린2 결핍 생쥐의 세포에서 염증 반응이 높았고 미생물 인자에 의해 손상된 미토콘드리아는 더 많았으며 자가포식은 더 적게 일어났다. 이를 통해 세스트린2가 손상된 미토콘드리아를 자가포식을 통해 제거하여 염증 반응을 낮추는 역할을 한다는 것을 밝혔다.
       * 대식세포 : 동물 체내 모든 조직에 분포하며 면역을 담당하는 세포로 외부에서 침입한 미생물을 잡아서 소화하고 그에 대항하는 면역정보를 림프구에 전달한다.
 
 3. 연구 성과   
  ○ 면역 반응에서의 역할이 잘 알려져 있지 않던 세스트린2라는 단백질이 효과적으로 염증 반응을 낮추는 것을 보여줌으로써 패혈증 등 각종 면역 염증 질환의 치료법을 찾는데 중요한 단서를 제공하였다.

  ○ 또한 세스트린2가 다양한 노인성 질환의 근본 원인이라고 생각되는 손상된 미토콘드리아를 제거하는데 관여함을 밝힘으로써 면역 염증 질환뿐만 아니라 다른 각종 질병의 치료법을 개발하는 데에도 도움이 될 것으로 기대된다.

□ 윤주헌 교수는 “이 연구는 면역 반응의 대사 주요 단백질로 알려진 물질이 패혈증에서 면역 염증 반응을 억제한다는 것을 발견함으로써 항생제 투여만으로 치료가 어려웠던 패혈증 치료의 새로운 가능성을 제시하였다. 이로써 패혈증, 나아가 노인성 질환 등의 질병 치료법을 개발하는 토대가 될 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다. 

상세내용

연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
  ㅇ 세균이나 바이러스 같은 미생물들이 인체에 침입하면 우리 몸의 면역 체계가 방어에 나선다. 하지만 면역체계가 제대로 작동하지 못하면 과도한 국소염증 반응, 장기 손상, 심할 경우 패혈증까지 유발되기도 한다. 가장 심한 염증 질환인 패혈증은 집중적인 항생제 치료에도 불구하고 사망률이 아주 높아 이에 대한 새로운 효과적인 치료물질의 개발이 시급하다.
  ㅇ 세포 내에서 에너지를 만드는 기관인 미토콘드리아는 미생물 감염 시 손상이 일어나는데 면역 체계가 이를 인식하고 면역 염증 반응을 일으킨다. 면역 염증 반응은 미생물 제거를 위해 반드시 필요하지만 과도한 면역 염증 반응은 장기를 손상시켜 제 기능을 하지 못하게 될 수도 있어 적절히 조절되어야 한다.
  ㅇ 항산화물질인 세스트린2는 스트레스에 의해 유도되는 대사 조절 단백질이다. 암, 노인성 질환, 비만, 당뇨 등 다양한 질병에 밀접하게 관여하고 있으며 손상된 단백질이나 소기관을 제거하는 과정인 자가포식에도 관여한다. 그러나 세스트린2가 면역 반응에 관여하는지에 대해서는 거의 알려지지 않았다. 
      * 항산화물질 : 활성산소로 인해 우리 몸이 노화되고 손상되는 것을 막아주는 물질로서 인체 내에 자연적으로 존재하는 것과 외부에서 투여해 주는 것으로 나눌 수 있다. 인체 내에 자연적으로 존재하는 항산화제로는 SOD, 글루타치온, 페록시다제 등의 효소와 요산, 빌리루빈 등이 있으며 외부에서 투여해 주는 것으로 비타민 E, C, 베타카로틴이 있으며 미네랄 중에는 셀레니움이 대표적이다.
  ㅇ 이 연구결과는 세스트린2가 미생물 감염 시 일어나는 면역 염증 반응을 억제한다는 것을 밝힘으로써 새로운 패혈증 치료 후보물질을 발견하였다는 점에서 의의가 있다.

 2. 연구내용
  ㅇ 대식세포에서 세스트린2가 면역 염증 반응 조절에 중요한 역할을 하는지 알아보기 위해 세스트린2 결핍 생쥐와 정상 생쥐의 골수 유래 대식세포에 미생물 인자를 처리하고 비교하였다. 그 결과, 세스트린2 결핍 생쥐의 세포에서 면역 염증 반응이 현저히 높았다. 또한 미생물 감염 시 일어나는 미토콘드리아* 손상도 세스트린2 결핍 생쥐의 세포에서 더 많았으며 자가포식은 더 적게 일어났다. 세스트린2는 미생물 인자 자극에 대항하여 발현이 증가하면서 자가포식을 유도하여 손상된 미토콘드리아를 제거하였고 이에 따라 과도한 면역 염증 반응을 억제하였다.
      * 미토콘드리아 : 세포 내 에너지를 만드는 소기관

  ㅇ 또한 이 연구에서 동물모델을 이용하기 위해 세스트린2 결핍 생쥐와 정상 생쥐에 패혈성 쇼크를 유발하였을 때 정상 생쥐에 비해 세스트린2 결핍 생쥐에서 더 많은 염증 반응과 장기 손상이 관찰되었고 치사율이 높았다. 반면 세스트린2 결핍 생쥐에 사람의 세스트린2를 과발현 시켰더니 염증 반응이 감소하였고 생존율이 높아졌다. 따라서 세스트린2가 미생물 감염 시 과도한 면역 염증 반응이 일어나는 것을 억제하는 역할을 하는 것을 알 수 있었다(그림1 참조). 또한 패혈성 쇼크 환자로부터 분리한 단핵구*에서 세스트린2가 증가되어 있는 것을 확인함으로써 세스트린2의 작용 메커니즘이 사람의 패혈증 질환에 적용될 수 있다는 가능성을 제시하였다.
      * 단핵구 : 세균 등의 이물질을 가장 먼저 포착해 아메바처럼 잡아먹는 최전방 선천 면역세포 중 하나이며, 상대적으로 크기가 큰 둥근 모양을 가지고 있으며, 말굽 모양의 핵을 가지고 있다.

3. 기대효과
  ㅇ 지금까지 대사과정을 조절하는 데 관여하는 세스트린2의 역할은 많이 연구되고 밝혀졌지만 면역 반응에서의 역할은 거의 보고된 바가 없다. 이 연구에서 패혈증 모델을 이용하여 세스트린2가 자가포식을 유도하여 외부 스트레스에 의해 손상된 미토콘드리아를 제거함으로써 과도한 전신 면역 염증 반응을 억제한다는 것을 밝혔다. 이를 통해 세스트린2가 미생물 감염에 대한 면역 염증 반응을 조절하는 데 중요하며 세스트린2의 작용 메커니즘이 패혈증 치료법 개발에 학문적 기반으로 활용될 수 있는 가능성을 보여주었다.

  ㅇ 이 뿐만 아니라 최근 급격한 고령화로 인한 노인성 질환이 급증하고 있는데 손상된 미토콘드리아가 노인성 질환에 밀접한 관련이 있음이 밝혀지고 있어 세스트린2가 이러한 질환에 관여하는지에 대한 추가적인 연구가 이루어진다면 이러한 질환의 치료법 개발에도 세스트린2에 대한 정보가 응용될 수 있을 것으로 기대된다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

초기 패혈증은 보통 미생물을 억제하는 항생제 치료를 많이 하지만 중증패혈증은 항생제 치료를 하여도 증상악화를 막기 어렵다. 따라서 세포의 방어 메커니즘을 조절하여 염증 반응을 억제하는 방법을 찾는 것이 중요하다고 생각되었고 대사 질환, 노인성 질환 등 다양한 질환을 억제한다고 알려진 세스트린2가 면역 염증 반응도 조절할 수 있는지 확인해 보고자 하였다. 

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

먼저 세스트린2 결핍 생쥐와 정상 생쥐의 패혈증 모델에서 세스트린2 결핍 생쥐가 정상 생쥐보다 치사율이 높은 것을 확인하였다. 이 결과를 통해 세스트린2가 과도한 염증 반응으로부터 우리 몸을 보호하는 역할을 할 것이라고 생각되었다. 더 구체적인 메커니즘을 밝히기 위하여 세스트린2 결핍 생쥐와 정상 생쥐의 대식세포에 미생물 인자를 처리하고 염증 반응을 관찰하였다. 그 결과, 세스트린2 결핍 생쥐의 세포에서 더 높은 염증 수치를 보였고 세스트린2가 관여한다고 알려진 자가포식은 더 적게 일어났으며 손상된 미토콘드리아는 더 많이 남아있음을 관찰함으로써 세스트린2의 작용 메커니즘을 알아냈다. 

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

연구초기에는 미생물 인자 처리 후 세스트린2가 활성화되는 데까지 걸리는 시간을 찾는 데 어려움이 있었다. 그러나 여러 조건으로 반복 실험을 하여 12시간이 지나면 세스트린2가 증가하여 염증을 억제한다는 것을 알았다. 또한 염증 반응의 지표 단백질이 금방 분해되는 매우 불안정한 상태여서 이 단백질을 관찰하는 것이 어려웠다. 그래서 이 단백질 관찰 실험에 전문가인 코넬대학교 의과대학 오거스틴 최( Augustine Choi) 박사팀의 조언을 받아 문제를 해결할 수 있었다.  

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

현재까지 미생물 감염이 일어났을 때 미생물을 직접 제거하는 항생제 치료가 주로 이루어졌지만 염증 반응 억제에는 한계가 있었다. 본 연구에서는 미생물 감염에 의한 과도한 염증 반응을 더욱 더 효과적으로 억제할 수 있는 숙주의 단백질을 발견하였으며 이 단백질이 각종 질병의 원인으로 여겨지는 손상된 미토콘드리아를 제거하는 능력을 가졌음을 밝혔다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

세스트린2 외에 패혈증의 염증 반응을 조절하는 데 관여하는 또 다른 단백질들을 찾아보고자 하며 과도한 염증 반응을 일으키는 독감 바이러스 감염에서도 세스트린2가 중요한 역할을 하는지 알아보고 그 메커니즘을 밝혀 면역 염증 반응의 치료법을 제공할 계획이다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

대식세포에 미생물 인자를 처리하고 12시간이 지나면 세스트린2가 증가되어 있음을 관찰하였고 이것이 염증 반응을 낮추는 것은 알았는데 어떤 기전에 의해 세스트린2가 증가하는지에 대한 궁금증이 있었다. 여러 방면으로 이를 확인해보고자 시도하였지만 계속 실패했는데 우연히 염증 관련 논문을 읽던 중 일산화질소가 미생물 인자를 처리하고 12시간이 지나면 증가하며 염증 반응을 낮추는 등 세스트린2와 매우 유사한 결과를 보여 일산화질소가 세스트린2를 증가시키는지 보았더니 실제로 증가시킴을 알 수 있어 예상치 못한 곳에서 실마리를 찾아 흥미로웠다. 

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