바이오인

핵심내용

여성 질 점막의 면역반응 비밀 풀렸다
- 질내 감염 치료제 개발, 조산ㆍ유산 예측 바이오마커 활용 기대 -

□ ‘여성 감기‘라 불릴 만큼 흔한 질환인 여성 질염. 유산이나 조산을 일으킬 만큼 위험하지만 체내에서 어떻게 항체가 생성되는지 연구가 거의 없었다. 국내 연구진이 질 내 알레르기성 감염이 신체 내에서 어떠한 면역반응 메커니즘에 의해 치유되는지 처음으로 발견하였다.

□ 한국연구재단(이사장 조무제), 한국보건산업진흥원(원장 이영찬)은 이흥규 교수(KAIST) 연구팀이 알레르기 유도 대표 모델 물질인 파파인(papain)*을 이용하여 질 내 면역반응이 어떻게 유도되는지 면역 메커니즘을 규명하였다고 밝혔다.
     * 파파인 : 파파야(papaya) 열매에 존재하는 단백질 분해효소로 시스테인(cysteine) 계열 단백질 분해효소에 속한다.

□ 연구팀은 실험용 쥐 질 내에 알레르기의 대표 모델 물질인 파파인을 투여한 결과, 2가지 경로를 통해 파파인을 제거하는 체내 항체가 만들어지는 것을 확인하였다.

□ 질 내로 알레르기 유발 물질인 파파인이 들어오면 첫 번째 경로로 질에서는 경보 역할을 하는 사이토카인인 IL-33*를 분비하여 제2형 선천성림프구세포(ILC2*)가 신호를 받아 IL-5 사이토카인*을 만들어 낸다. IL-5가 호산구 세포*를 활성화시켜서 알레르기 항원을 제거하는 면역세포의 유입을 유도한다. 두 번째 경로로 파파인을 탐지한 수지상세포*가 T세포*를 활성화시켜서 IL-4*라는 사이토카인을 생산해 내 우리 몸에서 항체를 만들어내는 세포인 B세포에 알레르기를 제거하는 항체를 만들어내라고 명령한다. 이에 B세포에서 항체를 만들어 내 파파인 알레르기성 물질을 제거한다.
     * IL-33 : 상피세포가 외부의 자극을 받았을 때 만들어 내는 사이토카인으로 제2형 도움 T세포 형성에 관여한다.
     * ILC2 : 제2형 선천성림프구세포로서 IL-33 사이토카인에 의해 활성화 되어 IL-5를 만들어 제2형 도움 T세포 형성에 관여한다.
     * IL-5 사이토카인 : 호산구 세포의 활성화에 중요한 사이토카인이다.
     * 호산구 세포 : 기생충 감염을 억제하거나 알레르기 또는 천식에서 중요한 역할을 하는 세포이다.
     * 수지상 세포 : 병원균을 탐지하여 정보를 T세포에 전달하는 역할을 하는 세포로 선천성 면역을 후천성 면역으로 중개하는 중요한 항원제시세포이다. 
     * T세포 : 후천성 면역에서 중요한 세포로서 병원체를 공격하는 인터페론 감마(IFN-γ) 또는 IL-4 사이토카인을 생성하여 B세포를 활성화 시켜 항체 형성을 돕니다. 
     * IL-4 사이토카인 : 제2형 도움 T세포에 의해 주로 만들어지는 사이토카인으로 B세포를 자극하여 항체 형성을 돕는다. 
     * B세포 :  병원균이나 알레르기 유발 물질을 제거하는 항체를 생성하는 세포이다.

□ 이흥규 교수는 “이 연구는 여성 질 점막 내 감염을 유발하는 병원체 유래 알레르기 유도 물질에 대한 면역반응 메커니즘을 최초로 규명하였다. 질 점막을 통한 감염 질환 및 알레르기성 질환 치료제 개발, 조산ㆍ유산을 예측하는 바이오마커로 활용할 수 있을 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다.

□ 이 연구 성과는 미래창조과학부·한국연구재단의 기초연구사업(중견연구), 기초연구실사업, 바이오 의료기술개발사업, 미래창조과학부(한국연구재단)·보건복지부(한국보건산업진흥원)의 바이오의약품글로벌진출사업 등 부처 공동지원을 통해 이루어졌다. 자연과학분야 국제학술지 미국국립과학원회보(PNAS) 1월 30일자에 게재되었다.

논문의 주요 내용

 □  논문명과 저자 정보
   - 논문명 : A mechanism for the induction of type 2 immune responses by a protease allergen in the genital tract 
   - 저자 정보 : 이흥규 교수 (교신저자, 카이스트), 오지은 박사 (제1저자, 카이스트), 오동선 (공동저자, 카이스트), 정희은 (공동저자, 카이스트)

□ 논문의 주요 내용

  1. 연구의 필요성
   ○ 천식, 아토피와 같은 알레르기와 기생충 감염은 전 세계적으로 유병률이 증가하고 있다. 하지만 이에 관여하는 제 2형 도움 T세포 (Th2) 면역반응의 메커니즘은 다른 도움 T세포(Th) 면역반응에 비하여 알려진 것이 많지 않다. 특히 여성생식기는 다양한 알레르겐과 기생충 감염에 노출되어 있음에도 불구하고 이에 관여하는 Th2 면역반응의 메커니즘에 대해서는 거의 연구된 것이 없다.

 2. 연구 내용
   ○ 이 연구는 잘 알려진 모델 알레르겐인 파파인(papain)을 이용하여 여성생식기에서 Th2 면역반응이 유도되는 메커니즘과 이에 관여하는 인자들이 무엇인지를 규명하였다.

  ○ 마우스의 질 내에 파파인을 투여 시, 질점막과 배수림프절에서 Th2 면역반응이 유도되는 것이 관찰되었으며, 이는 파파인의 단백질 분해효소 활성과 연관되어 있었다.

  ○ 파파인을 투여한 마우스의 질에서 IL-33 이라는 사이토카인이 생산되는 것이 관찰되었으며, IL-33 가 결핍된 마우스에서 질점막을 통한 파파인 투여시 Th2 면역반응이 저하되는 것을 관찰하였다. 또한 IRF4라는 전사인자에 의해 조절되는 수지상세포가 Th2 면역반응 유도에 중요한 역할을 하는 것을 관찰하였다.

  ○ 흥미롭게도 질 내 파파인에 의한 Th2 면역반응은 마우스의 생식주기에 영향을 받으며, 발정기 (estrus stage)에 비해 발정 휴지기 (diestrus stage)에 IL-33 의 생산이 증가하는 것과 연관이 있음을 관찰하였다.

3. 연구 성과
   ○ 이 연구결과는 최초로 여성의 생식기 질점막으로 유입되는 알레르겐(allergen), 특히 박테리아, 곰팡이 및 기생충 등 유래의 단백질 분해효소(protease)에 의하여 유도되는 제 2형 도움 T세포(Th2) 유도 메커니즘을 규명하였다.

   ○ 또한 알레르겐에 의해 질점막에서 분비되는 IL-33 과 같은 물질이 알레르겐을 분비하는 병원체에 대한 방어능력을 평가할 수 있는 지표로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

   ○ 질점막으로 유입된 알레르기 유발 항원을 탐지하고 T세포를 활성화하는데 핵심이 되는 수지상세포 아형을 규명하였기에 향상된  Th2 면역유도를 조절할 수 있는 치료제 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

상세내용

연 구 결 과  개 요

  1. 연구배경
  ㅇ 천식, 아토피와 같은 알레르기와 기생충 감염은 전세계적으로 유병률이 증가하고 있는 중요한 질환임에도 불구하고, 이에 관여하는 제2형 도움 T세포(Th2) 면역반응의 기전은 다른 도움 T세포(Th) 면역반응에 비하여 알려진 것이 많지 않다.

  ㅇ 특히 여성생식기는 다양한 알레르겐과 기생충 감염에 노출되어 있음에도 불구하고 이에 관여하는 Th2 면역반응의 기전에 대해서는 거의 연구된 것이 없다.

 2. 연구내용
  ㅇ 이 연구는 잘 알려진 모델 알레르겐인 파파인(papain)을 이용하여 여성생식기에서 Th2 면역반응이 유도되는 기전과 이에 관여하는 인자들이 무엇인지를 규명하였다.

  ㅇ 마우스의 질 내에 파파인을 투여시, 질점막과 배수림프절에서 Th2 면역반응이 유도되는 것이 관찰되었으며, 이는 파파인의 단백질 분해효소 활성과 연관되어 있었다.

  ㅇ 파파인을 투여한 마우스의 질에서 IL-33 이라는 사이토카인이 생산되는 것이 관찰되었으며, IL-33 가 결핍된 마우스에서 질점막을 통한 파파인 투여시 Th2 면역반응이 저하되는 것을 관찰하였다. 또한 IRF4라는 전사인자에 의해 조절되는 수지상세포가 Th2 면역반응 유도에 중요한 역할을 하는 것을 관찰하였다.

  ㅇ 흥미롭게도 질 내 파파인에 의한 Th2 면역반응은 마우스의 생식주기에 영향을 받으며, 발정기 (estrus stage) 에 비해 발정 휴지기(diestrus stage)에 IL-33의 생산이 증가하는 것과 연관이 있음을 관찰하였다.

3. 기대효과
  ㅇ 여성의 생리주기별로 질 내로 유입되는 알레르기 유도 물질에 대응하여 우리 몸이 어떻게 선천성 및 후천성 면역반응을 유도하는지를 실험용 생쥐 모델을 이용하여 규명하였기에 향후 여성의 질내에서 감염을 유발하는 다양한 세균, 곰팡이 또는 기생충에 의해 유도되는 면역반응을 조절하여 몸에 해로운 면역반응을 조절할 수 있는 치료제 개발에 도움이 될 것으로 판단된다.

 ㅇ 더구나 임신한 여성인 경우에 질 내 유입되는 알레르기 유발 물질에 의해 조산 또는 유산 등의 원치 않는 질환을 사전에 예측할 수 있는 바이오마커 개발에 도움이 될 것으로 기대된다.

★ 연 구 이 야 기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

연구책임자는 질 내 다양한 감염에 의해 유도되는 면역 메커니즘에 대해 관심을 갖고 연구를 해오고 있었는데, 특히 폐나 장에 비해 상대적으로 연구가 덜 되어 있는 여성생식기에서의 Th2 면역반응 유도 메커니즘에 대한 연구가 거의 되어있지 않았기에 시작하게 되었음. 

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

이 연구는 모델 알레르겐인 프로테아제 파파인(papain)을 질 내로 투여한 마우스에서 Th2 면역반응이 유도되는 기전과 이에 관여하는 인자들을 규명한 연구임. 다양한 세포면역학적 방법을 이용하여 질 내에서 Th2 면역반응에 관여하는 사이토카인과 수지상세포 아형 및 신호전달 경로에 대해 밝혔으며, 생식주기가 질점막을 통한 papain 투여시 유도되는 Th2 면역반응을 조절할 수 있음을 밝혔음.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

Th2 면역반응은 기생충 감염에 의해서도 유도되는데, 한 때 동물사육실에 기생충 감염이 발생하여 실험을 위해 키우던 다양한 유전자 결핍 마우스들을 모두 사용할 수 없게 된 적이 있었음. 이후 동물사육실을 청정화하고 배아이식을 통해 다시 마우스를 생산하여 실험하느라 상당한 시간을 허비해서 고생한 기억이 남. 

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

Th2 면역반응은 바이러스나 박테리아 감염에 관여하는 Th1, Th17 등과 같은 다른 Th 면역반응에 비해 상대적으로 기전이 많이 알려져 있지 않음. 특히 여성생식기는 다양한 알레르겐과 기생충 감염에 노출되어 있음에도 불구하고 여성생식기에서의 Th2 면역반응에 대해서는 거의 알려진 것이 없음. 또한 이번 연구에서는 기존에 알려진 Th2 면역반응의 기전 외에 여성생식기에 특이적인 생식주기가 Th2 면역반응 유도에 관여한다는 것을 세계 최초로 규명하였음.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

이 연구를 토대로 여성의 생리주기별 작용하는 호르몬과 제2형 도움 T세포의 상호작용에 대한 보다 구체적인 메커니즘 연구를 하고자 하며 이러한 원리 규명이 여성의 생식기에 감염을 유발하는 다양한 세균, 곰팡이 및 기생충에 대한 치료제 개발에 도움이 될 수 있도록 연구하고자 함.

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