바이오인

핵심내용

암세포 전이 억제와 재발 치료에 대한 새로운 길 열려

- 단백질 결합체(p53/p21) 형성 여부와 밀접한 연관성이 있음을 규명 -

□ 미래창조과학부(장관 최양희) 방사선기술개발사업 등의 지원으로 연구를 수행한 엄홍덕 박사(한국원자력의학원) 연구팀은 암세포의 전이와 재발에 대한 원인을 새롭게 규명했다고 밝혔다.

□ ‘두 번째 암’으로 불리는 전이암과 재발암은 치료 방법이 제한적이며 치료효과도 낮은 경우*가 많음에도 불구하고, 예측이 어렵고  발생 원리에 대한 규명도 부족하여 극복에 어려움이 있어 왔다.
     * 최근 5년간 암 환자 생존율이 70.3%인데 반하여, 원격 전이된 경우 생존율은 20.5%에 불과(국가암등록통계, ’10∼’14년 기준)
 ㅇ 연구팀은 암세포 내에 존재하는 p53/p21 단백질* 결합체가 정상적으로 작동하지 못할 경우 암의 전이와 재발이 촉진됨을 최초로 밝혔으며, 이를 통해 암 전이와 재발의 예측은 물론 새로운 치료기술 개발까지도 기대할 수 있게 됐다.
     * p53은 가장 대표적인 암 억제 단백질이며, p21은 세포 성장을 조절하는 단백질

□ 엄홍덕 박사 연구팀의 연구는 미국암학회(American Association of Cancer Research)의 대표 학술지인 암 연구(Cancer Research)지 온라인판(4.3)에 우선 게재되었다.
     - 논문명 : The p53/p21 Complex Regulates Cancer Cell Invasion and Apoptosis by Targeting Bcl-2 Family Proteins
     - 저자정보 : 엄홍덕 연구원(교신저자, 이하 모두 한국원자력의학원), 김은미 연구원(제1저자), 정찬헌 연구원(이하 모두 공저자), 김종두 연구원, 황상구 연구원, 박종국 연구원

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

 1. 연구의 필요성
   ㅇ 암은 주로 수술, 항암제, 방사선을 이용하여 치료하며, 치료성적은 암의 전이 및 재발 여부에 달려있다. 즉, 암세포가 다른 장기로 이동하는 전이암이나 암세포가 다시 자라나는 재발암이 암환자 사망의 주된 원인이 된다. 따라서 암 치료에 성공하기 위해서는   전이와 재발의 가능성을 미리 예측하고 이에 적합한 치료전략을 세우는 것이 필요하며, 이를 위하여 암의 전이와 재발이 발생하는 기본 원리에 대한 이해가 반드시 필요하다.
   ㅇ 세포에는 암 전이와 재발을 억제하는 단백질들이 존재하며 그 중 가장 잘 알려진 것이 p53 단백질이다. 그러나 오직 p53 단백질의 유무만으로 암 전이와 재발이 결정되지는 않는다는 것이 학계의 지배적인 견해인데, 그 이유는 p53 단백질이 정상적으로 발현되는 환자에서도 암의 전이와 재발이 빈번하기 때문이다. 이러한 사실은 p53 단백질이 암의 전이와 재발을 억제하기 위해서는 또 다른 인자를 추가적으로 필요로 함을 제시하며, 본 연구에서는 p53 단백질의 암 전이ㆍ재발 억제 작용에 필요한 또 다른 단백질을 찾아 그 작용양상을 분석하고자 하였다.

 2. 연구 내용 
   ㅇ 연구팀은 암 세포와 쥐를 이용한 동물실험을 통하여 세포 내에 존재하는 단백질 p53과 p21이 서로 결합체를 형성하고, 이 결합체가 암의 전이 및 재발 촉진인자(Bcl-w, Bcl-XL, Bcl-2 등)들의 활동을 억제함으로써 암 전이와 방사선치료 후의 암 재발을 막는 것을 확인하였다.
   ㅇ 이러한 결과를 폐암, 대장암, 신경아세포종 등 다양한 암세포에서 확인하여 p53/p21 결합체의 암 전이 및 재발 억제 작용이 특정 암에만 국한되지 않고 여러 암에 공통적으로 적용되는 일반적 현상임을 규명하였다.
   ㅇ 연구팀은 또한 많은 환자들의 암세포에서 p53/p21 단백질 결합체의 기능이 소실되어 있기 때문에 암 전이와 재발이 빈번하게 발생한다는 사실*을 밝혔다.
    * p53/p21 단백질 결합체 발견을 계기로, p53 단백질을 정상적으로 보유하고 있더라도 p21 단백질을 상실한 암세포는 p53/p21 단백질 결합체가 결여되어 전이와 재발의 확률이 높음이 확인됐다.
   ㅇ 특히 연구팀은 p21 단백질의 소실이 방광암, 폐암, 식도암, 위암, 림프종을 포함한 거의 대다수의 암 종에서 보고되었으며 그 빈도가 평균적으로 약 50%를 차지한다는 점에 주목, 암 환자 두 명 중 한 명에게서 p21이 정상 발현되지 않고 있으며 이를 바탕으로 p53/p21 단백질 결합체 상실이 암 전이와 재발의 주된 원인일 가능성을 제기하였다.

 3. 연구 성과
   ㅇ 이번 연구는 암의 전이와 재발이 일어나는 핵심 경로를 밝혀 암 극복을 위한 새로운 기술 개발의 가능성을 열었다는 관점에서 그 의미가 크다.
   ㅇ 엄홍덕 박사는 "p53/p21 결합체를 온전하게 보유한 환자와 그렇지 않은 환자사이에 암 전이 및 재발에 대한 예측 확률은 다를 것이며, 후자의 경우 p53/p21 결합체의 결손을 극복할 항암 치료전략이 적극적으로 권장된다“며 이를 위한 향후 연구가 시급하다고 밝혔다.
   ㅇ 암세포 내 p53과 p21의 발현 및 변이 상태 분석으로 암환자의 전이 재발 가능성을 미리 예측하고 이를 기반으로 적합한 환자 맞춤형 치료전략 수립이 가능하다. 또한 p53/p21 결합체의 작용기전을 기반으로 암 전이와 재발 방지를 위한 새로운 약제의 개발이 가능하다.
   ㅇ 미래창조과학부에서 지원하는 ‘방사선기술개발사업’ 및 ‘방사선반응제어 실용화기술개발’의 일환으로 수행된 이번 연구의 관련 성과들은 국내특허 2건을 등록*을 완료하였고, 국제특허(PCT) 2건을 출원**하였다.
 * p21의 C-말단 영역을 이용한 암전이 억제제의 스크리닝 방법 (등록번호: 10-1619337)
   Bax/complex-I 복합체를 이용한 암전이 억제제의 스크리닝 방법 (등록번호: 10-1607643)
 ** Method for screening agent against cancer metastasis using C-terminal region of p21 (출원번호: PCT/KR2015/001526)
    Method for screening agent against cancer metastasis using Bax/Complex-I conjugate (출원번호: PCT/KR2015/001233)

상세내용

 
연구결과 개요

■ 연구배경
 ㅇ 암 치료는 수술, 항암제, 방사선을 이용하여 주로 이루어지며 그 방법에 관계없이 치료의 성공 여부는 암의 전이와 재발로 판가름 난다. 즉, 치료 전이든 후든 암이 발생한 부위에서 다른 장기로 이동한 전이암이나 치료로 인하여 위축되었던 암이 다시 자라나는 재발암이 암환자 사망의 주된 원인이 된다. 따라서 암의 전이와 재발의 가능성을 미리 예측하고 이에 합당한 치료전략을 설정하는 것이 바람직하며 이를 위해서는 암의 전이와 재발이 발생하는 기본 원리에 대한 이해가 반드시 필요하다.
 ㅇ 세포에는 암 전이와 재발을 억제하는 단백질들이 존재하며 그 중 가장 잘 알려진 것이 p53 단백질이다. 그러나 암 환자의 반 이상은 유전자 변이로 인하여 p53 단백질이 없거나 변형되어 정상적인 암 억제 작용을 하지 못하는 관계로 암 전이와 재발이 유발된다고 알려져 왔다. 그렇다면 오로지 p53의 유무에 따라서만 암의 전이와 재발이 결정되는 것인가? 그렇지 만은 않다는 것이 학계의 지배적인 견해인데 그 이유는 p53 단백질이 정상적으로 발현되는 환자에서도 암의 전이와 재발이 빈번하기 때문이다. 이러한 사실은 p53 단백질이 암의 전이와 재발을 억제하기 위해서는 또 다른 인자를 추가적으로 필요로 함을 제시하는데 본 연구에서는 p53 단백질의 암 전이ㆍ재발 억제 작용에 필요한 또 다른 단백질을 찾아 그 작용양상을 분석하고자 하였다.

■ 연구내용
 ㅇ 본 연구진은 p53 단백질이 폐암, 대장암, 신경아세포종 등 다양한 암세포의 전이와 방사선치료 후 재발을 막기 위해서는 p21 단백질을 반드시 필요로 함을 확인하였다. 즉, p53 단백질과 p21 단백질은 서로 협력적으로 암의 전이와 재발을 억제하는데 그 기전을 분석한 결과 이 두 단백질이 서로 짝을 이루어야만 즉 p53/p21 결합체를 형성하여야만 암의 전이와 재발을 억제하는 능력을 획득함을 최초로 규명하였다.
 ㅇ 연구진은 또한, p53/p21 결합체는 Bcl-w, Bcl-XL, Bcl-2 같은 다양한 암 전이ㆍ재발 촉진 단백질들에 직접 결합하여 이들의 전이ㆍ재발 촉진 작용을 방해함으로써 암의 전이와 재발을 억제한다는 사실도 규명하였다.
 ㅇ p53 단백질 못지않게 p21 단백질도 많은 암환자에서 그 발현이 현격하게 감소하거나 아예 소실되어 있음도 본 연구진은 확인하였다. 따라서 비록 정상적인 p53 단백질을 보유하고 있더라도 p21 단백질을 소실한 암환자는 전이 재발로 인하여 치료의 예후가 아주 나빴다.

■ 기대효과
 ㅇ 암세포 내 p53과 p21의 발현 및 변이 상태 분석으로 암환자의 전이 재발 가능성을 미리 예측하고 이를 기반으로 적합한 환자 맞춤형 치료전략 수립이 가능하다.
 ㅇ p53/p21 결합체의 작용기전을 기반으로 암 전이와 재발 방지를 위한 새로운 약제의 개발이 가능하다.

연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

암 치료의 성공 여부는 치료방법에 관계없이 암의 전이와 재발로 판가름 난다. 기존의 수많은 연구들은 암 재발과 전이 극복을 위해 p53 단백질에 주목해왔다. 그 이유는 암 환자의 반 이상은 유전자 변이로 인하여 p53 단백질이 없거나 변형되어 있으며 이로 인하여 암의 전이와 재발이 유발된다는 학설이 유력하였기 때문이다. 그러나 p53 단백질이 정상적으로 발현되는 환자에서도 암의 전이와 재발이 빈번함을 본 연구진은 주목하였고 이를 바탕으로 p53 단백질이 암의 전이와 재발을 억제하기 위해서는 또 다른 인자를 추가적으로 필요로 할 것이라는 가설을 세웠다. 본 연구에서는 이 가설을 확인하여 그 추가인자를 규명하고 작용양상을 파악하여 암의 전이와 재발 기전을 좀 더 정확히 규명하고자 하였다. 특히 p21 단백질의 암 억제작용을 본 연구진이 2년 전에 EMBO Reports 지에 발표한바 있어 p21 단백질에 초점을 둔 연구를 수행하였다. 

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

폐암, 대장암, 신경아세포종 등 다양한 암세포를 사용하여 이들의 전이와 방사선치료 후 재발을 막기 위해서는 p53 단백질이 p21 단백질을 반드시 필요로 함을 확인하였다. 이때 이 두 단백질은 서로 p53/p21 결합체를 형성하여야만 암의 전이와 재발을 억제하는 능력을 획득함도 규명하여 그 자세한 기전을 분석한 결과, p53/p21 결합체는 Bcl-w, Bcl-XL, Bcl-2 같은 다양한 암 전이ㆍ재발 촉진 단백질들에 직접 결합하여 이들의 전이ㆍ재발 촉진 작용을 방해함으로써 암의 전이와 재발을 억제한다는 사실도 규명하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

몇 년간 축척된 연구결과를 종합한 논문을 설레는 마음으로 Cancer Research 지에 투고하였는데 다행히 거절되지 않고 추가 실험 요청을 받았다. 그중에는 동물실험도 포함되어 있었고 이를 위하여 새로이 요청받은 암세포들을 면역력이 없는 누드마우스에 주입하였는데 그 중 하나가 원고 수정 마감이 다가오는데도 종양 형성이 잘 되지 않아 속앓이가 심했다. 고민 끝에 결국 누드마우스 종류를 바꾸었고 이 시도가 다행히 적중하여 마감 시간에 맞춰 간신히 결과를 낼 수 있었다. 즉, 세포보다는 동물실험의 어려움과 목적에 맞는 적당한 대상동물을 찾는 중요성을 느낀 소중한 경험이었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존의 잘 알려진 p53 단백질의 암 전이 재발 억제 기능이 p53 단독으로 이루어지는 것은 아니고 p53/p21 결합체로 이루어진다는 것, 즉 p53의 암 억제작용에 그간 보이지 않던 새로운 짝을 찿고 이 결합체의 작용대상이 Bcl-2 계열인자를 포함함을 확인한 것이 가장 큰 성과로 생각된다. 또한,   p53 단백질 못지않게 p21 단백질도 많은 암환자에서 그 발현이 현격하게 감소하거나 아예 소실되어 있음에 주목하여 암환자의 치료 예후는 p53 뿐만 아니라 p21 단백질의 발현까지도 함께 고려하여 판단해야한다는 새로운 방향을 제시하였다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

p53/p21 결합체가 암 전이와 재발을 억제하는 하나의 기능체로 작용한다는 본 연구결과를 바탕으로 p53/p21 결합체의 작용 대상이 Bcl-2 계열 인자에만 머물지 않을 것이라 예상된다. 즉, 이 결합체는 Bcl-2 계열인자들 외에도 다른 많은 종류의 세포내 단백질과도 결합하여 세포의 다양한 기능들을 조절할 것이라 예상되며 이에 대한 후속연구가 반드시 있어야 될 것이다. 이를 통하여 암 전이 재발의 방지를 위하여 어떤 단백질이 가장 유용한 치료 타겟이 될지 판단하여 새로운 암치료 전략이 구축되기를 기대한다.

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