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핵심내용

면역 미세환경 조절을 통한 악성 뇌종양 치료의 새로운 해법 제시

- 보건복지부 지원으로 연구 수행, 세계 최고 권위 학술지‘캔서셀’게재 -
- 교모세포종의 표준 치료법에 면역 치료를 병행하여 항암내성 발현 억제 가능 -

□ 보건복지부(장관 정진엽)는 국내 연구진이 빅데이터 분석을 통해 종양 주변의 면역세포가 종양의 진화 및 항암 치료에 미치는 영향을 규명했다고 밝혔다.

 ○ 성균관의대 삼성서울병원 난치암연구사업단의 남도현 교수팀은 미국 잭슨랩의 로엘 버락 교수팀 및 미국 엠디앤더슨 암센터의 에릭 술만 교수팀과 협력하여 연구를 수행하였다. 그 결과는 암 분야 세계 최고 학술지인 ‘캔서셀 (Cancer Cell, 영향력 지수 IF 27. 407)’ 인터넷판에 7월 10일자로 우선 게재되었다. 이번 연구는 보건복지부 및 한국보건산업진흥원(선도형 특성화연구사업)의 지원을 받아 수행되었다.

※ 게재 논문 정보
- 저널명 : Cancer Cell (IF 27.407)
- 논문명 : Tumor Evolution of Glioma-Intrinsic Gene Expression Subtype Associates with Immunological Changes in the Microenvironment
- 저자정보 : (제1저자) Qianghu Wang (미국 엠디앤더슨 암센터)
            (교신저자) 남도현 (성균관의대 삼성서울병원), Roel G.W. Verhaak (미국 잭슨랩), Erik P. Sulman (미국 엠디앤더슨 암센터)

□ 교모세포종(Glioblastoma)은 뇌종양 중 가장 악성도가 높은 암으로 방사선 및 항암제 치료에도 불구하고 진단 후 기대 생존기간이 1년여에 불과한 난치성 암이다.

□ 이번 연구에서는 교모세포종의 암조직, 환자유래세포, 종양 단일세포의 유전체 정보를 비교 분석하여 종양 세포와 주변 미세환경 간의 상관관계를 분석하였다.

 ○ 분석 결과 종양이 방사선 및 항암제 치료 후 항암내성을 획득하여 진화하는 과정에 종양 주변의 면역세포가 관여됨을 밝혔다.

□ 특히 종양이 진화하는 과정에서 종양주변 미세환경의 면역세포 중 M2대식세포*의 발현이 많아질수록 방사선 치료에 저항성이 높아지고, CD8+ T세포**의 발현이 많아질수록 항암제 치료에 의한 과(過)돌연변이가 유도되어 항암제 치료에 대한 내성이 발생함에 따라 환자의 예후가 좋지 않음을 관찰하였다.

    * 대식세포(macrophage) : 면역세포 중 하나. 종양 주변의 대식세포(tumor- associated macrophage)의 경우 종양의 성장을 촉진시키는 사이토카인(Cytokine)을 방출함으로써 종양의 성장을 돕는다고 알려져 있음

    * M2 대식세포(M2 macrophage) : M2 대식세포는 대체 활성화(alternatively activated)된 대식세포로 항염증 작용 및 종양의 성장에 관련하는 것으로 알려져 있음 (대식세포의 분화 방법에 따라 M1과 M2 두 가지 형태로 성숙됨. M1 대식세포는 활성화(Classically activated macrophages) 된 대식세포)

   ** CD8+ T세포 : CD8을 세포 표면에 발현하는 세포독성 T 세포. 일반적으로 면역계에서 세포독성 활동을 수행하여 감염된 세포의 자살을 유도함

 ○ 이는 면역세포 발현을 억제함으로써 항암내성 발현을 억제할 수 있음을 나타내며, 기존의 표준 치료법과 면역 미세환경을 조절하는 면역 치료의 병용(倂用) 요법이 뇌종양 치료에 효과적일 수 있음을 제시한 것이다.

□ 2015년 남도현 교수팀은 뇌종양의 재발시 위치에 따른 시간적 유전체 진화 패턴의 규명해 (Cancer Cell, IF 27.407) 빅데이터 분석과 항암내성 연구 방법을 국제 학계에 제시하였고,

 ○ 2016년 한국, 미국, 일본, 이탈리아 임상-기초 연구자들과의 글로벌 유전체 공동연구를 통해 항암치료 후 종양 진화의 양상을 규명하고, 항암내성에 관여하는 유전자 표적을 제시하였다.(Nature Genetics, IF 27.959)

 ○ 올해 초에는 뇌종양 유전체의 다양성과 진화를 기반으로 하는 정밀의료 기술을 제시하여 (Nature Genetics, IF 27.959) 이 분야의 글로벌 리더십을 인정받은 바 있다.
 
□ 난치암연구사업단 남도현 교수는 “이번 연구를 통해 기존의 종양 진화와 관련한 유전체 기반 표적치료에 면역 미세환경 조절 치료제를 병용할 수 있는 과학적 근거를 제시함으로써 난치 질환인 뇌종양 치료 성공률을 높일 수 있을 것”이라고 소감을 밝혔다.

□ 보건복지부 김국일 보건의료기술개발과장은 “최근 남도현 교수 연구팀 보여준 우수한 성과들은 국제공동연구의 모범적인 사례로서, 국내 연구진의 글로벌 리더십 이 세계적인 성과로 이어질 수 있도록 연구 개발(R&D) 지원에 힘쓸 계획”이라고 밝혔다.

상세내용

 연구 개요

1. 연구배경

 교모세포종 (Glioblastoma)은 뇌종양 중 가장 악성으로 분류되며, 다른 암종과 비교하여 방사선 및 항암제 치료에 대한 저항성이 매우 높아 진단 후 기대 생존기간이 1년여에 불과하다. 최근 교모세포종의 항암 정밀의료를 위해 종양의 유전체 특성에 따른 개인 맞춤 표적 치료가 시도되고 있으나, 성공률이 높지 않다. 이러한 치료 실패의 원인 중 하나는 종양 미세환경 속 면역 세포의 역할로 인하여 종양이 진화하기 때문이다.

2. 연구내용

 교모세포종은 최근 몇 년동안 버락 연구팀에 의해 DNA 메틸화 양상, 신호 전달 과정 활정화 정도 등의 유전자 발현 패턴과 생존 및 치료 반응 등의 임상적 수치를 기반으로 4종류의 아형<亞型, 같은 성질을 가진 무리>-전신경 (Proneural), 고전 (Classical), 중간엽 (Mesenchymal), 신경 (Neural)으로 분류되어 왔다. 이번 연구에서는 종양주변 미세환경을 제외한 종양 자체의 유전자를 선별하여 분석함으로써 3종류의 아형-전신경 (Proneural), 고전 (Classical), 중간엽 (Mesenchymal)으로 새로운 분류법을 제시하였다.

 또한 종양의 진화와 면역세포의 관계를 알아보기 위해 91쌍의 원발암-재발암 환자를 분석한 결과 약 55%의 종양은 재발 후에도 원발암의 아형을 유지하는 반면, 약 45%의 종양은 재발 후 아형이 변화하는 것을 확인하였다. 이러한 변화는 미세환경 내 면역세포의 변화와 함께 나타나게 되며, 특히 재발 후 종양의 아형이 중간엽으로 변화할 때 면역세포 중 하나인 M2 대식세포 (macrophage)의 발현양이 증가하는 것을 확인하였다. 또한 M2 대식세포의 발현양이 많을수록 표준 치료에 대한 예후가 좋지 않음을 관찰하였다.

3. 기대효과

 교모세포종의 아형 분류에 대한 새로운 분류법을 제시함으로써 아형에 따른 뇌종양 치료 방향을 재설계할 수 있을 것이다. 또한 종양 주변의 미세환경에 대한 분석을 통해 아형에 따른 면역학적 치료를 디자인하는데 도움을 줄 것으로 기대된다.

 본 연구 결과는 교모세포종 환자에게 표준 치료와 함께 대식세포를 타겟으로 하는 병용요법이 환자에게 더 효과적일 수 있다는 사실을 밝힘으로써, 효과적인 항암치료에 대한 방향을 제시하였다.

연구 이야기

□ 이번 성과 뭐가 다른가

종양의 미세환경 분석을 통해 종양주변 미세환경의 면역세포가 항암 치료 내성에 관련되어 있음을 밝힘

□ 어디에 쓸 수 있나

기존 치료와 면역 미세환경 조절을 통한 면역치료의 병용을 통한 뇌종양 치료의 방향을 제시할 수 있음

□ 실용화까지 필요한 시간은

본 연구는 뇌종양 재발암 환자의 맞춤치료법 개발을 위한 기초자료로서, 향후 4~5년 이내에 임상에 활용될 수 있을 것으로 기대됨

□ 실용화를 위한 과제는

국제 공동연구 및 연구협력을 통한 빅데이터 구축 및 실용화를 위한 플랫폼의 고도화가 필요함

□ 연구를 시작한 계기는

매번 실패하기만 하는 뇌종양 치료와의 승부에 도전하기 위해 암중개연구를 시작하게 되었으며, 보건복지부에서 지원하는 난치암연구사업단에 선정되어 신개념의 치료를 현실화시킬 수 있는 인프라를 구축하고, 활발한 연구를 수행할 수 있었음

□ 에피소드가 있다면

2015년 캔서셀(Cancer Cell) 학술지에 유전체 진화 패턴에 대한 연구결과를 바탕으로 세계 최고 수준의 그룹들과 국제공동연구를 활발히 수행하였으며, 최근 3년간 세계 최고 권위의 학술지인 네이처 제네틱스 (Nature Genetics) 및 캔서셀(Cancer Cell)에 총 4편의 논문을 게재하는 성과를 이루어 정밀의료 기술 개발 분야의 글로벌 리더십을 확보함

□ 꼭 이루고 싶은 목표는

난치암 환자에게 맞춤 치료법을 제시해 새로운 희망을 주고, 더 나아가 정밀의료를 실현하는 데 이바지하고자 함

□ 신진연구자를 위한 한마디

실패했다고 포기하지 않고 언젠가는 반드시 이루어질 것이라는 긍정적인 마인드가 가장 중요하다고 생각함

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