바이오인

핵심내용

비정상 단백질 처리하는 새로운 경로 발견

□  치매 등 퇴행성 신경질환에서 나타나는 단백질 덩어리(응집체*)가 어떻게 형성되는지 밝힐 단서가 제시되었다. 한국연구재단(이사장 조무제)은 김윤기 교수(고려대) 연구팀이 세포 내에서 정상 단백질과 함께 만들어지는 비정상 단백질이 CTIF* 단백질에 의해 조절되며, 이 단백질이 응집체를 형성하는 경로를 최초로 규명했다고 밝혔다.

    * 응집체 : 퇴행성 뇌질환 환자의 뇌에서 관찰되는 구조로써 잘못된 단백질들이 축적되는 장소임. 세포 수준에서 관찰되는 애그리좀과 생화학적, 형태학적으로 유사한 구조로 알려져 있음. 

    * 개시 인자 (initiation factor) : 단백질 합성 개시에 관여하는 단백질 인자

    * CTIF (CBP80/20-dependent translation initiation factor) : 단백질 번역 개시 인자의 일종   

□ 인간의 몸에서는 평생 새로운 단백질 끊임없이 생성되고 사라진다. 단백질이 생성되는 동안 정상적인 단백질뿐만 아니라 비정상적인 단백질이 만들어지기도 한다. 보통의 경우 비정상 단백질은 자가포식 되어 사라진다. 하지만 비정상 단백질이 쌓이면 다양한 질환을 일으킨다. 비정상 단백질이 처리되는 경로는 아직 명확히 밝혀지지 않았다.

□ 연구팀은 CTIF 단백질이 퇴행성 뇌질환 환자의 뇌에서 많이 발견되는 응집체에 존재하고, 비정상 단백질이 모인 장소(애그리좀(aggresome*)에 존재한다는 사실을 밝혔다. CTIF가 없는 경우 비정상 단백질의 축적이 이루어지지 않았다. 이는 CTIF 단백질이 비정상 단백질을 조절하는 핵심 단백질임을 나타낸다.

□ 연구결과, 비정상 단백질 처리경로는 면역 침강반응*에서 CTIF 단백질이 기존에 알려진 디낵틴1*, eEF1A1*과 상호작용해 하나의 복합체를 형성했다. 이 복합체는 비정상 단백질을 인식하여 애그리좀으로 비정상단백질을 수송하는 기능을 하였다.

    * 면역 침강반응 : 표적항원에 특이적인 항체를 결합시켜 생긴 복합체를 침전시킨 후 회수함으로써 표적항원과 그와 결합하는 단백질을 검출하는 방법

    * 디낵틴1(dynactin1) : 미세소관(microtubules)과 운동 단백질(dynein)과 결합해 물질을 수송하는 매개체

    * eEF1A1 : 진핵생물에서 이용되는 번역 신장인자이며 애그리좀 형성 신호를 생성함.  

□ 파킨슨병 환자의 뇌 조직 확인 결과, CTIF가 뇌세포의 응집체에 축적되어 있었다. CTIF는 파킨슨병에서 관찰되는 특정 물질(알파시누클레인*)과 같은 위치에 있었다. 이는 CTIF 단백질이 비정상 단백질을 디낵틴1과 eEF1A1을 통해서 선택적으로 인식하고 비정상 단백질 집합소(애그리좀)로 수송하는 역할을 담당함을 의미한다고 설명했다.

    * 알파시누클레인(α-synuclein) : 140개의 아미노산으로 구성되어 있는 펩파이드. 평소에는 단량체로 존재하며, 흑질, 시상하부, 신경계 뉴런에 존재한다. 정상적으로 분해되지 못할 경우 세포 내에 축적된 형태를 이루면서 뉴런을 파괴한다. 퇴행성 신경질환 환자의 뇌 조직에서 주로 발견됨.

□ 김윤기 교수는 “이 연구는 CTIF 단백질을 통한 비정상 단백질의 응집체 형성 조절을 규명한 최초의 보고이다. 치매, 파킨슨병 등 퇴행성 신경질환 치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다.

□ 이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(개인연구)의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature communications) 6월 8일자에 게재되었다.

□ 논문명, 저자정보

   - 논문명 : Misfolded polypeptides are selectively recognized and transported toward aggresomes by a CED complex

   - 저자 정보 : 김윤기 교수 (교신저자, 고려대학교), 박주리(공동 제1저자, 고려대학교), 박연경(공동 제1저자, 고려대학교)

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성

   ○ CTIF 단백질은 전사체의 품질검증의 중요한 역할을 함으로써 다양한 유전질환들과 밀접한 관계가 있다. 또한 세포 내에서 가장 처음 일어나는 단백질 번역의 개시 인자로 중요한 역할을 수행하고 있다. 단백질 품질 검증을 하는데 있어 중요한 역할을 함을 밝힘으로써 기존에 알려져 있지 않았던 잘못된 단백질에 의해 야기되는 퇴행성 신경질환의 이해와 치료제를 개발하는 데 있어서 꼭 필요한 연구이다.
 
 2. 연구내용

   ○ 면역염색 기법을 통해서 애그리좀(aggresome)*을 형성하는 데 있어서 CTIF* 단백질과의 연관성 및 기능을 밝혔다.

   ○ 면역 침강반응을 통해서 CTIF 단백질이 기존에 알려진 dynactin 1*, eEF1A1*과 상호작용하여 하나의 복합체를 형성하는 것을 발견하였으며, 단백질 품질검증 메커니즘에서의 이 단백질들 사이의 세부적인 분자생물학적 작용 메커니즘을 규명하였다.

 
   ○ 면역조직화학 기법을 통해서 퇴행성 신경질환 중 하나인 파킨슨 환자의 뇌 조직에서 CTIF의 축적된 형태를 확인하였다.

      * 애그리좀(Aggresome): 폴리-유비퀴틴화되거나 잘못 접힌 단백질들이 응집되는 장소
        최종적으로는 리소좀-매개 단백질 분해과정을 거침으로써 제거된다.
      * CTIF (CBP80/20-dependent translation initiation factor) : 단백질 번역 개시인자의 일종
      * dynactin 1 :미세소관(microtubules), 운동단백질(dynein)과 결합해 물질을 수송하는 매개체
      * eEF1A1 : 진핵생물에서 이용되는 번역 신장인자이며 애그리좀 형성 신호를 생성

 3. 연구 성과

   ○ 초기 번역 개시 인자를 매개로 하는 새로운 단백질 품질 검증 메커니즘을 규명하였다.

   ○ 잘못된 단백질의 응집체를 생성하는 새로운 원리를 규명함으로써 최근 고령화로 인해 사회적 이슈로 대두되고 있는 퇴행성 신경질환에 대한 새로운 이해 및 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.
 

상세내용

연구 개요

 1. 연구배경

  ㅇ 초기 번역 시작 인자 중 하나인 CTIF은 이전까지 번역 메커니즘 및 mRNA의 품질 검증 메커니즘에 중요한 역할을 하는 인자로 잘 알려진 단백질이다. 핵 내에서 갓 생성된 mRNA는 5‘말단 구조(cap structure)에 핵 내에 존재하고 있는 단백질인 CBP80/20 이량결합체와 결합한 채로 세포질로 수송된다. mRNA가 세포질로 수송됨과 동시에 핵 주변에 위치해 있는 CTIF이 CBP80에 직접적으로 결합하여 라이보솜(ribosome)을 비롯한 여러 번역 기전 인자들을 유인함으로써 초기 번역 단계를 유도한다.

 2. 연구내용

  ㅇ 이 연구에서는 CTIF에 의한 새로운 형태의 단백질 품질검증 메커니즘을 규명하였다. 기존에 알려진 dynactin 1과 eEF1A1이 CTIF과 하나의 복합체를 형성하여 애그리좀 형성에 기능함을 규명함으로써 단백질 품질 검증에 중요한 새로운 분자생물학적 작용 메커니즘을 규명하였다.

  ㅇ 특히 실제로 퇴행성 신경질환 중 하나인 파킨슨 환자의 뇌 조직에서 CTIF의 축적된 형태를 확인하였을 뿐 아니라, 표지 단백질인 알파시누클레인(α-synuclein)과 같은 위치에 있음을 확인하였다. 이는 CTIF이 잘못된 단백질을 dynactin 1과 eEF1A1을 통해서 선택적으로 인식하고 애그리좀으로 수송하는 역할을 담당함을 의미한다.

  ㅇ 연구팀이 발굴한 CTIF에 의해 유도되는 새로운 형태의 잘못된 단백질 제거 메커니즘은 지난 수십 년 동안 연구해왔던 초기 번역 개시 인자의 새로운 기능을 규명함과 동시에 퇴행성 신경 뇌질환 치료제 개발에 대한 새로운 개념을 제시할 수 있다.

3. 기대효과

  ㅇ 이 연구결과는 초기 번역 개시 인자를 매개로 하는 새로운 단백질 품질 검증 메커니즘을 규명함으로써 다양한 세포 및 생명 현상의 조절에 대한 재해석을 요구할 만큼 큰 파급효과를 가져올 것으로 기대된다.

연구이야기

 □ 연구를 시작한 계기나 배경은?

CTIF 단백질이 기존에 알려진 바와 같이 핵 주위에 존재할 뿐만 아니라 하나 혹은 두 개의 cytoplasmic body를 형성하고 있는 것을 관찰 후 이 결과가 갖는 세포생물학적 의미를 밝히고자 했다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

CTIF 단백질과 세포 내에 존재하는 여러 cytoplasmic body들의 표지 단백질과의 연관성을 확인한 후 CTIF이 형성하고 있는 cytoplasmic body가 애그리좀인 것을 확인하였다. 그 후 CTIF단백질을 통한 애그리좀을 형성하는 새로운 분자생물학적 작용 메커니즘을 자세히 규명했다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

초기 단백질 번역기전의 개시 인자인 CTIF에 의한 애그리좀 형성이 초기 단백질 번역 메커니즘과 상호작용을 하는 여부를 파악하는 데에 있어서 어려움이 있었다. 폴리좀 분석을 통해서 그 연관성을 확인함으로써 극복할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가? 

초기 단백질 번역 단계의 개시 인자에 의한 잘못된 단백질 품질 검증 메커니즘을 규명했다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?  

초기 단백질 번역개시 인자로서 전사체 및 단백질 품질검증에 중요한 역할을 하는 CTIF 단백질의 새로운 역할을 규명함으로써 다양한 세포 및 생명현상의 조절에 대한 폭넓은 이해를 추구할 것이다.

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.