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핵심내용

간경화 환자의 간암 발병 신호경로 규명
- 티지에프-베타(TGF-β) 신호와 스네일 유전자가 간암 발병을 유도 -

□ 대표적 간암 위험군인 간경화 환자에게서 간암을 예방할 수 있는 새로운 가능성이 열렸다. 한국연구재단(이사장 조무제)은 “노원상, 한광협 교수(연세대) 연구팀이 간경화*가 진행된 간에서 활성화되어 있는 티지에프-베타(TGF-β)** 신호가 간암을 유발한다는 사실을 규명했다”고 밝혔다.
    * 간경화 : 지속적인 간 손상이 일어나면 염증과 함께 간에 섬유화가 유발되는데, 간 섬유화가 더욱 심화되고 간 기능이 소실되는 단계에 이르면 간경화라고 함.
    ** TGF-β : 세포와 조직의 기능을 조절하는 신호로, 암 발생 후기 시점에 암세포의 조직침투와 전이를 유도하는 역할을 함.

□ 간경화 환자에게서 5년 내에 간암이 발생하는 비율은 10~30%로 매우 높은 수준이다. TGF-β 신호는 간경화를 일으키는 주요 인자로 알려져 있으며, 간경화 환자에게서 대부분 활성화되어 있다.

  ○ 기존 연구에서 TGF-β 신호는 암 발생 초기에 암 억제 기능을 해 종양 초기단계에서는 비활성화 되는 경우가 많다. 반면, 암 발생 후기에는 활성화되어 암세포의 조직침투 및 전이능력을 향상시켜 준다.

□ 연구팀은 기존에 알려진 바와 달리, 활성화된 TGF-β 신호가 암 발생 초기부터 간암 생성을 촉진한다는 사실을 증명해냈다.

  ○ 이번 연구 결과에 따르면 종양 발생 초기시점부터 TGF-β 신호는 활성화되어 스네일(Snail) 유전자*의 발현을 유도하고, 이로 인해 증가된 스네일 단백질은 간세포의 종양 세포화를 유도하며 세포의 성장을 증식시킨다는 사실이 밝혀졌다.
    * 스네일(Snail) 유전자 : 상피세포의 특성을 감소시키고 간엽세포의 특성을 갖게 하는 유도인자

  ○ 연구팀은 유전자조작 기법으로 P53*과 히포(Hippo)** 신호 기능이 결여된 간암 발생 생쥐 모델을 제작하였고, TGF-β의 신호경로를 차단하거나 스네일 발현을 억제하였을 때 간암이 거의 발생하지 않는 것을 확인하였다.
    * P53 : 대표적 암 억제 유전자로서 세포의 성장을 억제하고 사멸을 유도함.
    ** 히포(Hippo) : 발생 중에 세포의 성장과 사멸을 조절하여 조직과 장기의 크기를 조절하는 신호이며, 성체에서 신호가 억제되면 종양 발생을 유도할 수 있음.

  ○ 또한 연구팀은 암 데이터베이스에 등록된 간암조직 유전자발현 패턴을 분석하고 인간 간암세포의 조직배양 실험을 통해 생쥐 모델에서 발견된 TGF-β와 스네일 유전자의 종양유발 효과가 인간의 간암에도 적용된다는 것을 확인했다.

□ 노원상 교수는 “이 연구는 TGF-β 신호경로가 특정 유전적 환경의 간에서 어떻게 종양생성을 유도하는지를 설명하고 있다”며 “향후 TGF-β나 스네일 유전자를 표적해서 간암을 예방하거나 치료하는 임상 적용이 기대된다”고 연구의 의의를 설명했다.

□ 이 연구 성과는 과학기술정보통신부ㆍ한국연구재단 기초연구사업(개인연구)의 지원으로 수행되었으며, 소화기학 및 간장학 분야 국제학술지인 소화기학(Gastroenterology) 7월 20일자 게재되었다.

□ 논문명, 저자정보

  - 논문명 : Transforming Growth Factor Beta Promotes Liver Tumorigenesis in Mice via Upregulation of Snail.
  - 저자 정보 : 노원상 교수 (교신저자, 연세대학교), 문혁 (제1저자, 연세대학교), 주혜림 (공동저자, 연세대학교), 정숙인 (공동저자, 연세대학교), 조경주 (공동저자, 연세대학교), 은정우 (공동저자, 카톨릭대학교), 남석우 교수 (공동저자, 카톨릭대학교), 한광협 교수 (공동저자, 연세대학교), 디에고캘비시 교수 (공동저자, 독일 그라이프스발트대학교)

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성
   ○ 간경화는 대표적 간암유발 인자로 알려져 있으며 간경화 환자에게서 5년 내 간암발생률은 10-30% 수준으로 매우 높다. 이러한 위험 요인에도 불구하고 아직 간경화 상태에서 간암발생이 높게 나타나는 기전은 밝혀지지 않았다.

   ○ 간경화 환자에게서 효과적으로 간암을 억제하기 위해서는 간경화 상태에서 나타나는 어떤 유전적, 세포적 특성이 간암발생을 잘 일어나게 하는지 밝히는 것이 필요하다.

 2. 연구내용 
   ○ 간에 특이적인 유전자조작 기법으로 P53 혹은 히포 신호의 기능이 결여되어 간암이 발생하는 생쥐모델을 제작하였다. 이들 간암 동물모델에서 세포외벽의 수용체를 유전적으로 제거하거나, 세포 내 TGF-β 신호매개체를 녹다운(knockdown)하는 다양한 방법으로 TGF-β 신호경로를 차단시켰다. 그 결과 정상적인 TGF-β 신호를 갖는 경우에는 간암이 전체 간을 덮을 정도로 잘 생기는 반면 신호가 차단될 경우 간암발생이 거의 일어나지 않았다.
    * 녹다운 : 유전자의 발현을 저해시키는 방법 

   ○ TGF-β 신호가 활성화되어 간암이 발생할 때 스네일 유전자 발현이 증가되고, 반대로 TGF-β 저해를 통해 암 억제가 일어날 경우 스네일 발현도 함께 낮아졌다. 유전자 녹다운 기법으로 스네일 유전자의 발현을 억제할 경우 TGF-β 신호를 저해할 때와 마찬가지로 간암 발생이 현격히 줄어드는 것을 발견하였다. 또한 스네일 유전자를 과발현 시킬 경우 TGF-β 저해에 의해 억제된 간암발생이 원래대로 회복되어 간암이 활발하게 생성되었다.

   ○ 이 연구에서 주목할 점은 TGF-β 신호와 스네일 유전자가 암 발생의 초기부터 활성화되어 간암 생성을 촉진한다는 것이다. TGF-β 신호와 상피간엽이행 유도인자들은 암 발생의 후기단계 즉, 종양세포가 전이되는 시점에 활성화되는 것으로 알려져 있으며, 암세포의 조직 침투 및 전이능력을 향상시켜 주는 역할을 한다. 반면, 암 발생의 초기단계에서는 세포증식을 억제하거나 세포사멸을 유발하는 암 억제 기능 때문에 TGF-β 신호경로는 오히려 비활성화되어 있다고 알려져 있다. 연구팀은 TGF-β 신호와 이에 의해 유도되는 스네일 유전자 발현이 간에서 종양발생 초기부터 활성화되어 정상 간세포의 종양세포화를 유도하고 암세포의 성장을 증식시킨다는 것을 밝혀내었다.

   ○ 인간의 간암조직에서 유전자발현 패턴을 분석하여 P53 유전자에 변이가 일어나면 TGF-β 신호가 높게 활성화되고, TGF-β 신호가 높을 경우 스네일 유전자의 발현 양 또한 증가하는 상관관계를 확인하였다. 또한 인간 간암세포에서 스네일 유전자를 과발현시킬 경우 암세포의 성장이 증가하며, 반대로 발현을 억제하면 성장이 감소함을 확인하였다.

3. 연구 성과
   ○ 기존에 알려진 역할과는 달리 이 연구는 TGF-β 신호가 간에서 암 발생 초기에 종양유발 효과가 있음을 보여주었다. 이러한 종양유발 효과는  TGF-β 신호에 의해 발현이 유도되는 스네일 유전자에 의해 이루어짐을 밝혔다.

   ○ 이 연구는 간암의 대표적 위험군인 간경화 환자에게서 스네일 유전자를 표적하여 발암 가능성을 낮추는 새로운 임상적 가능성을 제시한다. 향후 스네일 유전자의 발현을 효과적으로 억제하는 기술의 개발과 임상적용 관련 후속 연구를 제시한다.

   ○ 이 연구는 상피간엽이행 유도인자가 암의 발생 초기단계에서도 중요한 역할을 함을 규명하였다. 향후 상피간엽이행 유도인자의 종양생성 초기과정에서의 역할에 대한 기초연구의 활성화를 도모할 것으로 기대한다.

상세내용

 연구개요

1. 연구배경

  ㅇ 간암은 사망률이 높은 대표적인 암이다. 전 세계적으로 50-60만 명이 매년 간암으로 사망하고 있으며, 국내 남성에 있어서 간암은 전체 암 가운데 두 번째로 높은 사망률을 보여주고 있다. 지속적인 간 손상은 염증과 함께 간에 섬유화를 유발하며, 간섬유화가 더욱 진행되면 간경화에 이르게 된다. 간섬유화 및 간경화는 대표적 간암유발 인자로 약 90% 이상의 간암 환자에게서 발견되며, 간섬유화가 상당히 진행된 간경화의 경우 5년 내 간암발생률은 10-30% 수준으로 매우 높다.

  ㅇ 간섬유화 혹은 간경화 상태에서 간암발생이 높게 나타나는 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 손상된 간에서 나타나는 염증 관련 사이토카인의 증가와 이로 인한 관련 신호경로의 활성화가 간암 발생에 기여한다고 예상되고 있지만 아직 정확한 원인 규명이 이루어지지 않았다.

  ㅇ TGF-β 신호경로는 간섬유화나 간경화가 진행된 간에서 보편적으로 활성화되어 있다. 특히, TGF-β 신호의 활성화 자체만으로 간섬유화 혹은 간경화를 일으킨다는 것이 동물모델을 통해 밝혀졌다. 하지만 아이러니하게도 TGF-β 신호는 상피세포에서 세포분열을 억제하고 세포사멸을 촉진하는 대표적인 암 억제 신호경로로 알려져 있다. 

 2. 연구내용

  ㅇ 연구팀은 간암동물모델에서 TGF-β 신호경로의 주요 매개체를 다양한 방법으로 차단시켰다. 이로 인해 TGF-β 신호가 저해될 경우 간암 발생이 현저히 줄어드는 것을 발견하였다. 기존에 알려진 암 억제자로서의 역할과는 달리 이 연구는 TGF-β 신호가 간에서 종양발생에 필요인자임을 밝혔고, 특히 연구팀은 이러한 TGF-β 종양유발신호는 상피간엽이행 유도인자인 스네일 유전자에 의해 매개됨을 규명하였다.

  ㅇ 연구팀은 TGF-β 신호가 스네일 유전자 발현을 증가시킴을 보여주었고, 유전자 녹다운 기법으로 간암동물모델에서 스네일 유전자의 발현을 억제하면 TGF-β 신호를 저해할 때와 마찬가지로 간암 발생이 현격히 줄어드는 것을 발견하였다.

  ㅇ 연구팀은 동물모델에서 발견한 이러한 TGF-β 신호와 스네일 유전자의 종양유발 역할이 인간의 간암에서도 적용됨을 보여주었다. 저자들은 암 데이터베이스에 등록된 간암조직에서 유전자발현 패턴을 분석하여 TGF-β 신호가 높을 경우 스네일 유전자 발현양 또한 증가하는 상관관계를 확인하였다. 그리고 인간 간암세포에서 스네일 유전자를 과발현시킬 경우 암세포의 성장이 증가하며, 반대로 발현을 억제하면 성장이 감소함을 보여주었다.

3. 기대효과

  ㅇ 이 연구는 간경화 환자에게서 간암발생이 증가하는 원인이 간섬유화와 간경화에서 일반적으로 나타나는 TGF-β 신호의 활성화와 깊은 연관이 있음을 밝혔다. 앞으로 TGF-β 신호를 억제하는 방법을 통해 이러한 간암 위험군에서 간암을 예방하는 효과를 기대해 볼 수 있다.

  ㅇ 하지만 TGF-β 신호 억제를 통한 간암 예방법은 다른 조직의 암 발생을 증가시키거나 다른 부작용이 우려되는 만큼 직접적으로 TGF-β 신호를 표적하기는 어려울 것으로 보인다. 이 연구에서 TGF-β 신호에 의한 종양 유발이 스네일을 통해 이루어짐을 밝혔다. 따라서 훨씬 더 적은 부작용이 예상되는 스네일 유전자를 표적치료 하는 것이 간암예방 및 치료에 더 효과적일 것으로 예상한다.

연구이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
TGF-β 신호와 상피간엽이행 유도인자들은 암 발생 후기단계, 즉 종양세포가 전이되는 시점에 활성화되어, 암세포의 조직침투 및 전이능력을 향상시켜 주는 역할을 한다. 반면, 암 발생의 초기단계에서는 TGF-β 신호는 세포증식을 억제하거나 세포사멸을 유발해 암 억제 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 TGF-β 신호를 억제하면 암은 원래 부위에서는 더 잘생기고 반면 전이는 억제될 것으로 기대해 볼 수 있다. 이러한 생각을 바탕으로 TGF-β 신호를 억제하면 상피간엽이행이 어떻게 억제되고 그로 인해 이후 암세포의 조직침투와 전이 등이 어떻게 저해되는지 연구해 볼 의도였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개
TGF-β 신호를 간에서 억제하였더니 예상과는 반대로 간암생성 자체가 일어나지 않는 결과를 얻었다. 추가 연구를 통해 TGF-β 신호를 간에서 억제하면 정상 간세포에서 종양세포로 변환되는 초기 암 발생이 억제되는 것을 알아냈고, 이는 기존에 알려진 TGF-β 역할과는 반대되는 것이었다. TGF-β 신호가 어떻게 초기 간암발생을 증가시킬 수 있는지 그 기전을 연구해 보기로 했고, 결국 TGF-β 신호에 의해 발현이 증가되는 스네일 유전자가 종양생성에 있어서 핵심적인 역할을 함을 알아내었다.  

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
이 연구에서 녹다운기법으로 TGF-β 신호의 매개체나 스네일 유전자 발현을 억제하는 실험을 구상하였다. 하지만 생체 내에서 효과적으로 유전자를 녹다운 시키는 방법을 찾아내는 것이 생각만큼 쉬운 일이 아니었다. 결국 유전자조작 기법을 통해 생체 내에서 녹다운 시키는 방법을 성공적으로 수행한 외국 전문가의 조언을 바탕으로 이 연구에 맞게 실험을 고안하여 연구를 수행하였다. 

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
TGF-β 신호와 상피간엽이행 유도인자들은 암 발생의 후기단계에서 암의 진행을 도와주는 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 하지만, 암 발생의 초기단계에서 TGF-β 신호는 암 억제 기능을 하는 것으로 알려져 있고, 상피간엽이행 유도인자들의 역할은 잘 알려져 있지 않았다. 이 연구를 통해 간암발생의 초기단계에서 이들 신호와 유전자의 역할을 새롭게 규명하는 성과를 내었다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?
향후 간에서 두 번째로 발생 빈도가 높은 암인 담관암을 대상으로 TGF-β 신호와 상피간엽이행 유도인자들의 암 발생 초기 과정에서의 역할에 대해 연구해 보고 싶다. 이 연구에서 새롭게 밝혀낸 이들 신호와 유전자의 종양유발 효과가 다른 암종에서도 나타나는지 연구해 보고 싶다.

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