바이오인

핵심내용

고분자 나노입자로 혈관확장 유도
약물전달 효율증진 및 혈행 장애개선을 위한 원천기술

□ 체내 병변부위 특이적 혈관확장을 유도하여 약물전달 효능을 개선시킬 수 있는 소재가 개발되었다. 박재형 교수(성균관대학교) 연구팀이 질환 조직 내 특이적 자극에 감응하여 혈관확장 신호전달 기체를 발생할 수 있는 생체적합성 고분자 기반의 나노입자를 개발했다고 한국연구재단은 밝혔다.

□ 주요 사망원인인 암, 심장질환, 뇌혈관질환 등은 신생혈관* 관련 질환으로서 혈행 장애가 수반되고, 단순 정맥주사 시 약물의 전달효율이 10% 미만이어서 치료효과가 제한적이다. 이러한 한계를 극복하기 위해 히스타민, 산화질소 등의 혈관확장 유도 물질을 병용하여 약물전달 효율을 증가시키는 방법이 떠오르고 있다.
   * 신생혈관 : 기존의 혈관으로부터 새로운 혈관이 형성되는 과정으로, 태아의 성장 및 상처 치유를 위한 생리적 혈관신생과 질환 조직에서 관찰되는 병리적 혈관신생이 있다.

□ 산화질소(NO)는 생체 내에서 세포막 투과를 통해 확산되면서 다양한 생물학적 기능을 하며, 특히 혈관을 확장시킴으로써 혈관의 항상성 유지에 관여하기도 한다. 그러나 1초 미만의 짧은 반감기로 인하여 원하는 부위에서 최적화된 기능을 수행하는데 한계가 있다.

□ 연구팀은 표적 부위에 축적된 후 특정 자극에 의해 선택적으로 산화질소를 방출할 수 있는 고분자 기반의 나노입자를 고안했다. 개발한 나노입자를 암이 유발된 동물모델에 정맥주사로 투여했을 때 암 조직의 혈관이 확장되고 혈관 투과성이 증진되었으며, 약물전달 효율이 높아지면서 우수한 항암 치료효능이 확인되었다.

 ㅇ 나노입자는 암 조직에만 특이적으로 축적되고 흡수된다. 이들은 혈관에서 순환할 때는 반응하지 않고 세포 내 글루타치온에 감응하여 산화질소와 항암제를 방출한다. 종양 부위에서만 국소적으로 혈류량이 증가하기 때문에 기존 혈관확장제가 일으키는 혈압 감소, 두통 등의 부작용을 예방할 수 있다.

□ 박재형 교수는 “이 연구는 원하는 부위에 도달한 후, 주변 혈관을 확장시킴으로써 나노입자 스스로의 전달 효율을 증가시키도록 환경을 재구성하는 약물전달시스템을 개발한 것이다”라며, “생체적합성이 우수한 소재를 이용하여 혈행 장애의 개선 및 약물의 동시 전달이 가능한 원천기술로서, 향후 신생혈관 형성이 관여된 다양한 질환에 확대응용이 가능할 것으로 기대된다”라고 연구의 의의를 설명했다.

□ 이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(선도연구센터, 중견연구자)의 지원으로 수행되었으며, 국제학술지 나노 레터스(Nano Letters) 4월 11일자 논문으로 게재되었다.

상세내용

󰊱 주요내용 설명

□ 논문명, 저자정보

논문명
Intracellularly activatable nanovasodilators to enhance passive cancer targeting regime

저  자
박재형 교수(교신저자, 성균관대학교), 비라시쿠고팔 디파간 박사(공동 제1저자, 성균관대학교), 고혜원(공동 제1저자, 성균관대학교), 권승리 박사(성균관대학교), 비제이카메스와라 라오 박사(성균관대학교), 김상균 박사(대구경북첨단의료산업진흥재단), 엄우람(성균관대학교), 이소희(성균관대학교), 민지웅(성균관대학교), 이정진(성균관대학교), 최기영 박사(성균관대학교), 신솔(성균관대학교), 서민아 교수(성균관대학교)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성
  ○ 세계적으로 고령화 및 의료기술의 발달로 인하여 기대수명이 증가하고 있으나, 주요 사망 원인인 난치성 질환의 치료는 해결되지 않는 과제로 남아있다. 이러한 난치성 질환에는 암, 동맥경화, 심장질환, 뇌혈관질환 등의 신생혈관 관련 질환이 해당된다. 이러한 질환 병변부위의 신생혈관은 정상혈관과 달리 혈관 벽의 구조가 불규칙하고 부실하며, 혈액 내 생체분자에 대한 투과성이 높은 특징이 있다.
  ○ 최근, 나노기술 기반의 약물전달시스템(나노의약품)이 난용성 약물의 용해도를 개선시킬 수 있을 뿐만 아니라, 이러한 부실한 신생혈관 형성 관련 질환의 병변부위에 선택적으로 투과 및 체류가 증진되는 효과 (EPR효과)에 기반하여 난치성 질환의 차세대 의약품으로 각광받고 있다.
     * EPR효과(Enhanced permeability and retention 효과) : 병변 조직의 신생혈관이 정상혈관과는 달리 혈관내피세포 사이에 100-1μm 크기의 틈이 있어 약물 또는 약물전달체가 투과할 수 있고, 림프조직이 덜 형성됨에 따라 오랫동안 체류하게 되는 효과.

  ○ 그러나, 기존 개발된 약물전달시스템은 난용성 약물의 비특이적 작용에 의한 부작용을 감소시키는 측면에서는 성공적이었으나, 대부분 10% 미만의 낮은 약물전달 효율로 인해 치료효능의 개선 및 상업화에는 한계성을 드러내고 있다. 이를 해결하기 위하여 표면개질, 표적리간드 도입 등 다양한 구조의 나노의약품이 개발되어 왔으나 근본적으로 EPR효과에 의한 전달효율의 제한이 있다.
  ○ 산화질소(NO) 기체는 혈관확장을 유도할 수 있는 체내의 신호전달물질로서 EPR효과를 개선할 수 있는 대안으로 주목받고 있지만, 반감기(1초 미만) 및 작용가능 거리(100μm 미만)가 매우 짧고, 기존 산화질소 공여체(donor)는 빠른 분해거동 및 비특이적 방출거동에 기인한 전신적인 부작용이 한계점으로 거론되고 있다.

 2. 연구내용
  ○ 니트로글리세린으로 대표되는 유기질산염(organic nitrates) 유도체는 세포 기질 내의 높은 농도로 존재하는 환원성 물질인 글루타치온에 감응하여 산화질소(NO)가 생성할 수 있고 효과적으로 혈관확장을 유도할 수 있다. 그러나, 소수성에 따른 용해도 문제 및 전체적인 혈류에 영향을 미쳐 부작용이 나타나는 현상을 피하기가 어려운 실정이다.
     * 니트로글리세린(Nitroglycerin) : 주로 다이너마이트 제조에 사용되었으나, 100년이 넘도록 협심증, 심부전증 등의 심장질환 치료용 혈관확장제로 사용되고 있음.
     * 유기질산염(Organic nitrates) : -ONO2기를 갖는 유기물로서 NO 공여체의 일종이며, 아질산이온(NO2-)을 NO로 전환시켜 혈관을 이완시킴.
     * 글루타치온(Glutathione, GSH) : 세 개의 peptide로 이루어진 환원성 물질로서, 혈류 내에는 2μM로 존재하는 반면, 세포 기질내에는 2-10mM의 고농도로 존재한다고 알려짐.

  ○ 이러한 유기질산염의 장·단점에 착안하여, 본 연구에서는 생체적합성이 우수한 친수성 고분자에 소수성의 유기질산염을 도입하여 정상조직에서는 양친성 구조에 기반한 나노 크기의 안정한 자가조립체를 제조하였다. 또한, 나노입자 내부에 항암제를 함께 담지한 후 신생혈관 형성 관련 대표질환인 암에 적용하여 혈관확장 효능 및 약물전달 효율을 평가하였다.
     * 양친성: 친수성과 소수성을 동시에 가지는 양친매성으로, 양친성 고분자의 경우 소수성 상호작용에 의하여 자가조립체를 형성할 수 있음.

  ○ 본 연구에서는 글루타치온에 감응하여 NO가 생성됨과 동시에 소수성 중심부의 친수성 전환을 통해 선택적으로 내부 봉입된 항암제를 방출하는 거동을 확인하였고, 세포 내부에서 생성된 NO가 세포 바깥으로 확산되어 작용할 수 있는 것을 세포 및 개체 수준에서 입증하였다.

  ○ 본 연구팀은 다양한 검증 방법을 이용하여 암 조직에서 국부적으로 혈관확장에 따른 혈류량 증가 및 혈관투과성이 증가되는 것을 관찰하였고, 이로 인한 EPR효과의 증폭 및 나노입자의 자가전달 증진효과가 있음을 확인하였다. 나노입자의 전달효율이 증가함에 따라 내부 봉입된 항암제의 전달효율 또한 대조군에 비하여 월등히 상승하였으며, 성공적으로 암의 성장을 억제하는 경향을 나타내었다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 본 연구는 기존 나노입자의 구조 및 표면개질 중심의 연구에서 벗어나 혈관확장을 통한 생체 내 미세환경의 재구성이라는 측면을 새롭게 제시하였다. 다양한 약제 또는 나노의약품과 병용치료가 용이하며, 약물전달의 한계를 극복함으로써 치료효능의 극대화가 가능할 것으로 기대된다.
  ○ 본 연구를 통하여 혈관확장제 주입 후 순차적으로 약물 주입 단계를 거칠 필요 없이, 질환조직 선택적 혈관확장 및 약물의 동시 전달이 가능한 생체적합성이 우수한 소재 기반의 원천기술을 확보할 수 있다.
  ○ 또한, 다양한 신생혈관 관련 난치성 질환에 확대적용 가능한 플랫폼 기술을 제시함으로써 지속적으로 성장세인 세계 약물전달시스템 시장(2012년 기준 1,223억 달러)에서 경쟁적 우위를 선점할 수 있고, 특허 확보를 통한 기술이전 및 나노의약품 개발 관련 경제적 파급효과가 기대된다.

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