바이오인

핵심내용

알츠하이머병의 염증종결 타겟 발견
스핑고신 키나아제1에 의한 병인 규명 및 치료제 개발 기대

□ 알츠하이머병에서 만성적인 염증반응을 개선하고 기억력도 향상시키는 새로운 치료 타겟이 제시되었다. 진희경 교수(경북대학교 수의대), 배재성 교수(경북대학교 의대) 연구팀이 COX2 단백질의 염증종결 인자 분비를 유도하는 스핑고신 키나아제1(SphK1) 효소의 역할을 규명했다고 한국연구재단은 밝혔다.

□ 알츠하이머병은 베타 아밀로이드가 신경세포를 손상시켜 발생한다고 알려져 있다. 그러나 베타 아밀로이드를 직접적인 타겟으로 하는 치료약물 연구는 임상시험의 한계를 드러내고 중단되는 실정이다. 최근 새로운 치료 패러다임으로서 알츠하이머 환자의 비정상적 뇌염증 반응을 조절하는 연구가 주목받고 있다.

□ 연구팀은 알츠하이머병 신경세포에서 스핑고신 키나아제1 효소가 감소된다는 사실에 착안하였다. 유전적으로 이 효소가 많이 생성되는 알츠하이머 동물모델은 염증반응이 개선되고 베타 아밀로이드가 감소하여 기억력이 향상되었다.

 ㅇ 연구결과에 따르면 신경세포의 스핑고신 키나아제1 효소는 COX2 단백질의 아세틸화를 유도하여 염증종결 인자를 분비하게 한다. 또한 대식작용을 하는 미세아교세포가 염증종결 인자에 의해 베타 아밀로이드를 제거하고, 기억력 개선에 기여한다.

 ㅇ 나아가 알츠하이머병 환자의 뇌조직 및 섬유아세포에서 유래된 신경세포에서도 스핑고신 키나아제1이 감소되어 있고, 이로 인해 염증종결 인자 분비가 적다는 사실이 확인되었다. 이 결과는 향후 스핑고신 키나아제1에 의한 알츠하이머병 치료 및 임상 적용의 가능성을 확인한 것이라고 연구팀은 설명했다.

□ 배재성 교수는 “이 연구는 알츠하이머병에서 스핑고신 키나아제1가 COX2의 아세틸화를 촉진한다는 새로운 역할을 규명하고, 이를 통해 알츠하이머병을 위한 새로운 치료 타겟을 제시한 것이다. 기존 COX2 아세틸화 약물인 아스피린의 한계를 뛰어넘는 새로운 알츠하이머병 항염증 약물 개발이 기대된다”라고 연구의 의의를 설명했다.

□ 이 연구는 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(중견연구, 기초연구실)의 지원으로 수행되었으며, 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature communications) 4월 16일 논문으로 게재되었다.

상세내용

[주요내용 설명]

□ 논문명, 저자정보

논문명
Neuronal SphK1 acetylates COX2 and contributes to pathogenesis in a model of Alzheimer’s Disease

저  자
진희경 교수(교신저자, 경북대학교), 배재성 교수(교신저자, 경북대학교), 이주연(제1저자, 경북대학교), 한승훈(경북대학교), 박민희(경북대학교), 백보성(경북대학교), 송임숙(경북대학교), 최민구(단국대학교), 요 다쿠아(Yoh Takuwa, 카나자와대학교), 류 훈(보스톤대학교), 김승현(한양대학교), 싱시앙 히(Xingxuan He, 마운트시나이대학교), 에드워드 슈크만(Edward H. Schuchman, 마운트시나이대학교)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성
  ○ 세계에서 고령 사회로의 이행속도가 가장 빠른 우리나라에서 알츠하이머병은 현재 가장 심각한 질병으로 분류되고 있다. 그러나 현재까지 알츠하이머병의 정확한 원인이나 치료법에 대해서는 전혀 알려지지 않았다. 따라서 알츠하이머병에 대한 제반사항을 이해하고 그 치료법을 개발하는 것이 필요하다.
  ○ 연구팀은 알츠하이머병에서 나타나는 여러 병변 중 비정상적인 염증반응에 관심을 가지게 되었다. 현재까지 알츠하이머병에서 나타나는 뇌환경 내의 과도한 염증 반응에 대해서는 많이 알려져 있으나 이러한 과도한 염증반응을 조절할 수 있는 방법에 대해서는 명확하게 알려진 바가 없다.
  ○ 염증종결은 염증종결 인자를 통하여 대식세포의 세포 및 단백질 이물을 제거하는 식작용을 촉진시키고, 조직을 치료하여 정상상태로 되돌아가는 단계를 의미한다. 최근 보고에 따르면 알츠하이머병과 같은 지속적인 염증반응은 염증종결의 실패에 기인하여 나타난다고 알려져 있으며, 알츠하이머병은 염증 종결인자의 분비가 감소되어져 있다고 보고되어 있다. 따라서 알츠하이머병의 치료를 위해서는 지속적 염증반응을 조절할 수 있는 염증종결 인자의 분비를 촉진시키는 치료법이 필수적이다.

 2. 연구내용
  ○ 연구진은 알츠하이머병 신경세포에서 SphK1*이 감소되어 있는 것을 확인하였다. 또한 신경세포에서 COX2* 단백질의 세린 565 잔기를 아세틸화하여 신경염증 종결인자* 15-R-LxA4 분비를 촉진시키는 SphK1 효소의 새로운 역할을 규명하였다.
     * Sphingosine kinase 1(SphK1) : 스핑고신(sphingosine)을 인산화시켜 S1P를 생산하는 효소
     * Cyclooxygenase 2(COX2) : 프로스타글란딘(prostaglandin)을 생산하는 효소로, 염증 반응 시 증가된다고 알려져 있고, 여러 항염증 약물의 타겟이 되는 단백질
     * 염증 종결인자 : 염증반응 후 대식세포의 세포 및 단백질 이물을 제거하는 식세포 작용을 촉진시키고, 조직을 치료하여 정상상태로 되돌아가는 단계를 유도하는 인자
  ○ 신경세포에서 SphK1에 의해 분비되어진 신경염증 종결인자 15-R-LxA4는 미세아교세포*의 베타아밀로이드* 식작용을 촉진시킨다는 것을 확인하였다. 이러한 미세아교세포의 식작용 증가는 베타아밀로이드 침착 감소 뿐 아니라 기억력 개선 등 알츠하이머 병변 개선에 영향을 줄 수 있다.
     * 미세아교세포 : 뇌에서 면역기능을 담당하는 신경원세포의 일종으로 탐식기능 및 식세포 작용을 통해 노폐물 처리하는 기능을 한다고 알려진 세포
     * 베타아밀로이드 : 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 비정상 단백이물
  ○ 연구진은 SphK1 과발현 알츠하이머 동물모델을 생성하였고, 이 동물모델은 신경세포에서 SphK1이 증가됨에 따라 COX2 아세틸화 및 신경염증 종결인자 15-R-LxA4 분비가 증가되었다. 이로 인해 SphK1 과발현 알츠하이머 동물모델에서 미세아교세포의 베타아밀로이드 식작용이 증가하였고, 신경염증 감소, 베타아밀로이드 침착 감소 및 기억력 개선 등의 알츠하이머 병변 개선을 확인하였다.
  ○ 더 나아가, 알츠하이머 병 환자의 뇌조직 및 환자 유래 섬유아세포로부터 유도된 신경세포에서도 SphK1의 감소를 확인하였고, 이 감소에 의해 COX2 단백질의 아세틸화 및 신경염증 종결 인자 분비가 감소됨을 확인하였다. 이러한 결과는 향후 SphK1에 의한 알츠하이머 병 치료 및 임상 적용 가능성을 제시할 수 있다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 본 연구는 신경세포의 SphK1이 COX2 아세틸화를 유도하여 신경염증 종결인자 분비함으로 만성염증 종결 조절에 이용이 될 수 있는 새로운 인자임을 규명하였다. 또한, 이러한 SphK1의 증가는 미세아교세포의 식작용을 촉진하여 베타아밀로이드와 같은 이물질을 제거하여 알츠하이머 병변 개선시키는데 효과가 있음을 입증하였다.
  ○ SphK1의 조절은 COX2와 같은 특정 단백질 활성 억제에 초점을 맞추었던 기존의 항 염증성 약물과 달리 염증반응을 종결시키는 환경을 조성함으로써 알츠하이머 병변을 개선시키는 새롭고, 성공 가능성이 매우 높은 치료법으로 기대된다.
  ○ 본 연구를 통해 도출된 결과들은 알츠하이머 병 뿐 아니라, 아스피린을 대신하여 다양한 만성신경염증 질환에 응용 가능할 것으로 기대된다.

[연구 이야기]

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

최근 다양한 연구그룹들이 알츠하이머병을 포함한 신경퇴행성 질환 환자의 조직, 뇌척수액, 혈액 샘플들을 이용한 분석결과에서 비정상적인 스핑고리피드 대사 및 스핑고리피드 대사효소를 관찰하였다. 특히 알츠하이머 환자에서 SphK1과 스핑고신-1-인산 (S1P)가 정상인에 비해 비정상적으로 감소되어 있다고 보고되어 있었다. 그러나 SphK의 활성 및 S1P 감소가 나타난다는 현상만 관찰하였고, 실제로 어떠한 기전에 의해 SphK 및 S1P가 감소되는지 혹은 어떠한 세포에서 SphK가 감소되는지에 관한 연구는 전무하였다.
따라서 알츠하이머병에서 감소되어진 SphK1과 S1P를 증가시키기 위해 SphK1 과발현 알츠하이머 동물모델을 생성하였고, 이 동물모델에서 신경염증 감소, 베타아밀로이드 침착 감소 및 기억력 개선 등의 알츠하이머 병변 개선을 확인하였다. 우리 연구진은 SphK1의 과발현이 어떤 세포에서 어떠한 기전으로 알츠하이머 병변 개선에 영향을 주는지에 대해 궁금증을 갖고 이 연구를 시작하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

초기 연구에서는 알츠하이머병 동물모델에서 SphK1의 활성이 감소된 것을 확인함으로써 연구를 시작하였고, 이를 바탕으로 SphK1이 과발현 된 알츠하이머 동물 모델을 생성하였다. 생성된 동물모델에서 신경염증 감소, 베타아밀로이드 침착 감소 및 기억력 개선 등의 알츠하이머 병변 개선을 확인하였다. 동물모델에서의 흥미로운 결과를 바탕으로 SphK1에 의한 알츠하이머 병변 개선 기전에 대해 심도 깊은 연구를 진행하였다.
SphK1이 COX2 단백질을 아세틸화 시키는 아세틸트렌스퍼라제(acetyltransferase)라는 새로운 역할을 규명하는데 있어 상당한 시간이 소요되었지만, 이러한 과정을 통해 SphK1의 새로운 역할을 규명하였고, 알츠하이머병의 새로운 치료기전 또한 제시하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

알츠하이머병에서 감소되어진 SphK1과 S1P를 증가시키기 위해 SphK1 과발현 알츠하이머 동물모델을 생성하였고, 이 동물모델에서 신경염증 감소, 베타아밀로이드 침착 감소 및 기억력 개선 등의 알츠하이머 병변 개선을 확인하였다. SphK1 과발현 알츠하이머 동물모델에서 알츠하이머 병변 개선의 기전이 SphK1 과발현에 의한 S1P 증가에 의한 것으로 예상하였으나, SphK1 과발현 알츠하이머 동물모델은 알츠하이머 동물모델과 비교하여 S1P가 증가되지 않았었다. 따라서 어떠한 기전에 의한 것인지 알아내는 과정에서 시행착오가 있었다.
그러나 꾸준한 문헌 조사와 더불어 SphK1이 염증반응과 관련 있다는 점을 착안하여 ‘SphK1이 COX 아세틸화를 통해 신경염증 종결인자를 분비한다’는 SphK1 효소의 새로운 역할을 발견할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

이번 연구를 통해 알츠하이머 동물모델의 신경세포에서 COX2 아세틸화를 유도하여 신경염증 종결인자를 분비하게 하는 아세틸트랜스퍼라제로의 SphK1의 새로운 역할을 최초로 규명하였다. 지금까지 다양한 연구그룹들이 알츠하이머병의 치료를 위해 COX 단백질을 억제시키는 NSAIDs와 glucocorticoid 제제와 같은 몇몇 항염증성 약물을 시도하였으나 실제 전임상 및 임상에서는 크게 효과가 나타나지 않았다. 뿐만 아니라, COX2 아세틸화를 일으켜 신경염증 종결인자 분비를 촉진시킨다고 알려진 아스피린 또한 임상에서는 효과를 보이지 않았고, 오히려 출혈성 뇌혈관질환의 위험성과 같은 부작용을 초래하였다. 이러한 약물들은 신경염증 종결인자 분비 촉진을 위한 COX2 아세틸화에 초점을 맞추어져 있지 않고, 염증에 관여하는 COX1 및 COX2 단백질의 활성 억제에 초점이 맞추어져 있음으로 염증반응의 환경을 조절한다기보다는 특정단백질 조절에 의한 다른 부작용이 초래되는 것으로 생각된다. 따라서, 이번 연구는 알츠하이머병에서 신경염증 종결인자 분비를 촉진하여 만성 신경염증 종결을 유도하는 새로운 항염증 치료법 제시하였으며, 이는 향후 만성신경염증 조절기전을 이용한 알츠하이머 병 치료제 개발의 새로운 방향성을 제시할 것으로 기대된다. 

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

본 연구 결과에서 밝힌 기전을 토대로 COX2 아세틸화를 유도하여 신경염증 종결 인자분비를 촉진할 수 있는 약물의 연구 및 개발이 필요하다. 또한 이 과정을 통해 만들어진 약물은 알츠하이머 병 뿐 아니라, 다양한 만성신경염증 질환에 응용 가능할 것으로 예상된다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

향후 본 연구를 토대로 만성신경염증 조절기전을 이용한 알츠하이머 병 치료제 개발에 기여하여 실제로 알츠하이머환자에게 안전하게 적용될 수 있도록 임상 실용화를 이루고 싶다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

SphK1이 COX 단백질을 아세틸화 하는 기전에 대해서 처음에는 다른 아세틸트렌스퍼라제(acetyl transferase)와 같이 SphK1이 아세틸기를 가지고 있다가 COX2 단백질에 전달해 줄 것이라고 생각 했다. 그러나 SphK1이 COX2 단백질의 활성화 부위에 들어가서 아세틸기를 전달해 주기에는 큰 단백질이기 때문에 두 단백질이 직접 반응하는 것은 힘들다는 것을 알게 되었다. 그래서 SphK1의 기질인 Sphingosine이 중간매개체 역할을 할 것이라는 가설을 세운 후 실험을 진행하였다. 실험결과에서 Sphingosine이 첨가되었을 때 더 많은 COX2 아세틸화가 일어나는 것을 확인 하였다. 이러한 과정을 통해 모든 실험결과에는 다 근거가 있고, 그 숨겨진 기전을 찾는 재미를 다시 한 번 느낄 수 있었다.

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