바이오인

핵심내용

영아의 장 내 미생물이 아토피피부염 발달시켜

□ 영아의 장(腸) 내 미생물의 특정 유전자 양이 감소하면 아토피질환이 발달한다는 연구가 보고되었다. 홍수종 교수(울산대학교 서울아산병원), 김봉수 교수(한림대학교) 연구팀이 장 내 미생물의 유전정보인 마이크로바이옴이 아토피피부염 발달에 미치는 영향을 규명했다고 한국연구재단은 밝혔다.

□ 아토피피부염은 심한 가려움증을 동반하는 만성 염증 피부 질환이다. 한국 소아의 경우, 20% 정도 발생하는 것으로 알려져 있으며, 일부는 청소년기나 성인기까지 이어진다. 많은 임상 연구에도 불구하고 아직까지 아토피피부염의 발생 과정이 명확히 밝혀지지 않았다.

□ 마이크로바이옴은 인간의 몸속에서 함께 공존하는 미생물들의 유전정보 전체를 일컫는다. 최근 마이크로바이옴이 개인의 면역 발달과 연관이 있다는 연구들이 보고되고 있다. 그러나 정상인이나 환자에게 발견되는 특정 미생물 종을 규명하는 데에 급급하며 각 연구마다 결과가 상이하였다.

□ 연구팀은 개별 미생물 종을 넘어서서 미생물 유전정보 전체를 분석했고, 이들의 특정 유전자가 적으면 아토피피부염의 발달이 활발해진다는 것을 제시했다.

 ㅇ 영아의 몸속에서 장 내 미생물은 뮤신-분해 미생물이 생성하는 당을 섭취하여 생장한다. 뮤신-분해 미생물이 감소하면 장 내 미생물도 감소한다. 그 결과 영아의 면역 발달을 돕는 미생물 유전자의 양이 줄어든다고 연구팀은 설명했다.

 ㅇ 이번 연구에서는 생후 6개월 영아의 분변을 이용하고, 영아의 수유 방법에 따라 군집을 구분하여 분석하였다. 마이크로바이옴에 영향을 미치는 외부요인을 최대한 통제하여 보다 정확도 높은 결과를 제시했다.

□ 홍수종 교수·김봉수 교수는 “이 연구는 아토피피부염에서 마이크로바이옴의 역할을 규명한 것으로, 미생물을 약으로 활용하는 파마 바이오틱스 개발로 이어질 것으로 기대한다”라고 연구의 의의를 설명하며, “각 연령에 대한 마이크로바이옴과 인체 면역력의 변화에 대한 연구를 지속적으로 진행할 것”이라고 밝혔다.

□ 이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구)의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 JACI(Journal of Allergy and Clinical Immunology) 4월호에 게재되었으며, 해당 호 선별 논문(Editor’s choice)으로 선정되었다.

상세내용

■ 주요내용 설명

□ 논문명, 저자정보

논문명
Perturbations of gut microbiome genes in infants with atopic dermatitis
according to feeding type
저  자
홍수종 교수(교신저자, 울산대학교), 김봉수 교수(교신저자, 한림대학교), 이민정 석사과정(제1저자, 한림대학교),강미진 박사(울산대학교), 이소연 교수(서울아산병원), 이은 교수(전남대병원), 김강진(서울대학교), 원성호 교수(서울대학교), 서동인 교수(서울대학교), 김경원 교수(연세대학교), 신윤호 교수(강남차병원), 안강모 교수(삼성병원)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성
  ○ 아토피피부염은 한국 소아에서 약 20% 정도 발생하는 것으로 알려진 심한 가려움증을 동반하는 만성 염증 피부 질환으로, 대부분 소아에게서 발생하지만 일부는 청소년기나 성인기까지 이어지기도 한다.
  ○ 아토피피부염에 대한 많은 임상적 실험적 연구가 이루어지고 있지만 아직까지 해당 질환 발생에 대한 기전이 명확하게 밝혀지지 않았다.
  ○ 여러 연구에서 아토피피부염 발생 또는 발생되지 않은 아이의 장 내 마이크로바이옴이 차이가 있음을 밝혔고, 마이크로바이옴이 아토피나 습진 그리고 천식발달과 연관이 있다는 결과들을 보여주었다.
  ○ 이 결과들은 장 내 마이크로바이옴이 면역 발달과 반응에 연관이 있어 알레르기 질환에 중요한 역할을 할 것이라는 것을 보여주고 있다.
  ○ 하지만, 각 연구마다 결과가 상이한 경향이 있으며, 이는 장 내 마이크로바이옴에 영향을 주는 요인들을 정밀히 고려하지 않은 결과이다.
  ○ 따라서, 이 연구에서는 마이크로바이옴에 영향을 주는 요인들을 최소화하여, 동일한 연령대인 6개월 영아의 분변을 이용하여 아토피피부염에서 장 내 마이크로바이옴의 역할을 연구하였다.

 2. 연구내용
  ○ 이 연구에서는 6개월 영아의 장 내 마이크로바이옴 연구를 위해 가장 큰 영향을 줄 수 있는 요인인 수유방법을 고려해야 한다는 것을 밝혔다. 수유 방법에 따라 동일한 아토피피부염 발달 영아라도 다른 마이크로바이옴을 보유하고 있다는 것을 확인하였다.
  ○ 기존 연구는 대부분 마이크로바이옴의 군집 구성 차이를 분석했지만, 이 연구에서는 전체 메타게놈 분석을 통해 마이크로바이옴의 기능성 유전자를 통한 역할 예측 및 여러 유전자를 이용한 정확도 높은 동정 결과를 제공하였다.
  ○ 영아의 장 내 마이크로바이옴은 수유방식에 따라 차이가 났으나, 모유 수유와 혼합 수유(모유 + 분유) 영아들의 장 내 마이크로바이옴은 크게 Bifidobacterium 우점 그룹과 Escherichia/Veillonella 우점 그룹으로 나뉘었다. 또, 기존 연구들과 동일하게 모유 수유 영아에서 Bifidobacterium이 보다 우점한다는 것을 다시 확인하였다.  
  ○ 미생물 정량 분석을 통해 아토피피부염 발달 영아의 장 내 마이크로바이옴의 양이 정상 영아보다 적다는 것을 확인하였다. 이 결과를 통해 아토피피부염 발달 영아의 장 내 마이크로바이옴의 정착에 문제가 있다는 것을 확인하였다.
  ○ 특히, 어린 영아의 경우 수유를 통해 영양분을 섭취하므로, 장 내 마이크로바이옴이 이용할 수 있는 영양분이 부족한 상황이다. 이 시기에 뮤신-분해 미생물들이 정착하여 뮤신을 분해하여 다른 미생물들이 이용할 수 있는 당을 생성하면서 장 내 마이크로바이옴이 발달하는데, 아토피피부염 영아에서는 뮤신-분해 미생물들이 정상 영아들에 비해 적게 존재한다는 것을 확인하였다.
  ○ 전체 메타게놈 분석을 통해 뮤신-분해 미생물들의 정착 불균형이 면역 발달에 관련된 Oxidative phosphrylation, Phosphatidylinositol 3-kinase-Akt signaling, Estrogen signaling, Nucleotide-binding domain like receptor signaling, Antigen processing presentation pathway 관련 마이크로바이옴 유전자가 감소되어 아토피피부염 영아의 면역 발달에 문제가 발생할 수 있음을 밝혔다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 장 내 마이크로바이옴 연구를 위해 영향을 미치는 요인들을 고려해 분석하여야 정확한 결과를 확보할 수 있으며, 단순히 차이나는 미생물이 아니라, 미생물들의 역할을 제시하여 질환과 장 내 마이크로바이옴의 연구 발전 방향을 제시하였다.
  ○ 활발히 장 내 마이크로바이옴이 정착되고 발달되는 시기에 뮤신-분해 미생물의 정착의 의미를 제시하였으며, 이를 통한 인체 면역 발달 불균형 연관성 제시는 아토피피부염과 장 내 마이크로바이옴 연구에 새로운 시각을 제시하였다. 
  ○ 후속 연구를 통해 확장된 연령대와 추적 연구를 통해 아토피피부염에 장 내 마이크로바이옴의 역할을 연구하고, 이를 동물 또는 세포 실험 등 다른 실험들을 통해 검증한다면 마이크로바이옴을 활용한 아토피피부염의 새로운 치료 및 예방법 개발에 활용이 될 것이라 기대된다. 

■ 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

지난 20년간의 역학연구를 통해 국내 알레르기질환이 증가한다는 것을 알게 되었고, 그 증가 이유로서 국내 위생가설 연구를 통해 검증하였고, 우리나라 경제의 발전과 더불어 한국 사람들의 생활 패턴의 변화가 국내 알레르기질환을 증가시킬 것이라는 기존 연구를 확인해 왔다. 최근에 위생가설에서 발전하여 새로운 학문분야인 마이크로바이옴 가설이 소아 알레르기질환 발생에 중요한 역할을 할 것이라는 선행 연구 결과를 바탕으로, 이 연구는 소아 아토피피부염에서 어린 시기의 장 내 마이크로바이옴이 인체와 어떤 상호 작용을 하고 있는지를 규명하기 위해 인체 유전자와 마이크로바이옴의 상호 작용에 대한 연구가 필요하여 이 연구 과제를 진행하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

장 내 마이크로바이옴의 알레르기질환 연관성에 대한 연구는 여러 기관에서 많이 수행되고 있었으나, 마이크로바이옴은 다양한 요인에 의해 영향을 받을 수 있어, 각 연구들에서 제시하는 미생물들이 다양하였다. 장 내 마이크로바이옴과 아토피피부염의 연관성을 보다 명확히 규명하기 위해 6개월 영아를 연구 대상으로 선정하여 분변 샘플에서 장 내 마이크로바이옴을 차세대 염기서열 분석법을 이용하여 분석하였다. 단순히 아토피피부염에서 차이가 나는 마이크로바이옴 구성 외에 마이크로바이옴 기능성 유전자를 분석하여 장 내 마이크로바이옴에 의해 아토피피부염의 면역 발달이 정상군과 다르게 진행된다는 것을 제시하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

장 내 마이크로바이옴은 식이, 나이, 유전적 요인, 외부 환경 요인 등 다양한 요인들에 의해 영향을 받으면서 변화될 수 있으므로, 이러한 외부 요인을 최소화하면서 아토피피부염과 연관성을 분석하는 점이 어려웠다. 이 연구에서는 영향을 주는 요인들의 최소화를 위해 생후 6개월 영아로 연령을 한정하였으며, 장기추적 출생코호트 자료를 활용하여 많은 임상적 요소들을 명확히 조사하여 대상군을 선정하였고, 이들의 차이가 분석에 영향을 주지 않도록 통계적 기법을 이용하여 검증하였다. 이 과정을 통해 아토피피부염에서 장 내 마이크로바이옴의 차이뿐만 아니라 기능적 영향에 대한 국제 경쟁력이 있는 발전된 연구를 수행할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존의 마이크로바이옴 연구는 마이크로바이옴에 영향을 줄 수 있는 요인들을 모두 고려하지 않고 단순히 질환군과 정상군의 차이가 나는 미생물을 규명하였다. 이 연구에서는 이러한 요인들을 고려하였으며, 단순히 차이나는 미생물 종 규명이 아니라, 미생물의 기능성 유전자를 이용하여 장 내에서 미생물들의 가능한 기능 차이를 규명하였다. 특히, 장 내 마이크로바이옴은 질환 뿐 아니라 식이의 영향을 받으므로, 6개월 영아에서는 반드시 수유 방식에 따라 다르게 분석하여야 한다는 것을 밝혔다. 또한, 마이크로바이옴의 기능 규명이 차이나는 미생물을 찾아내는 것보다 더 중요하다는 것을 제시하였다. 이러한 결과는 장 내 마이크로바이옴을 이용하여 특정 질환의 치료 및 예방법 개발 연구에 발전할 수 있는 연구 방법을 제시하였으며, 정밀화될 수 있는 방법을 제시하였다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

아토피피부염 6개월 영아의 경우 특정 미생물들의 정착 문제로 장 내 마이크로바이옴 발달이 원활하지 못하며, 이들이 정상적인 면역 발달을 지연시킬 수 있다는 것을 제시하였다. 면역 발달을 하는 영아 시기에 장 내 마이크로바이옴 교정을 통한 아토피 질환 감소의 가능성을 확인하였으므로 새로운 파마바이오틱스 개발이 가능하다. 이를 위해서는 면역 발달에 영향을 주는 작용기전이 무엇인지 밝혀야 하고, 이들 미생물들의 어떤 생산 물질이 결정적 영향을 주는지를 명확히 밝힌다면 실용화로 이어질 것이라 기대된다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

이 연구를 통해 장 내 마이크로바이옴이 활발히 형성되는 시기에 아토피피부염과 관련된 마이크로바이옴 역할을 찾아내었으므로, 마이크로바이옴을 활용하여 영아 면역 발달 과정을 규명함으로써 아토피피부염 치료 및 예방법을 개발하고자 한다. 또한, 동일 대상군에서 6개월 이후 소아로 연령이 증가하면서 마이크로바이옴과 인체 면역 기능의 변화가 서로 어떻게 연결되고 발달이 되는지 그리고 인체와 마이크로바이옴의 상호 작용에 대한 후속 연구를 통해 다양한 연령대에서 활용 가능한 마이크로바이옴 기반 아토피피부염 치료 및 예방법에 대한 개발을 하고자 한다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

이번 연구 수행하며, 마이크로바이옴을 이용한 진단, 예방, 치료를 위해 단순히 질환에 따른 분류가 아닌 다양한 개인별 임상 인자들을 모두 고려한 연구가 필요하다는 것을 알게 되었다. 이는 마이크로바이옴 신약을 위한 연구가 정확한 정보를 가진 자료나 빅데이터를 기반으로 개인 맞춤형으로 정밀히 이루어져야 한다는 것을 느꼈다. 그리고 특히 이번 연구 성과를 통해 국제경쟁력을 확보하였지만, 연속적인 연구비 지원을 확보하지 못한 것이 아쉽다. 이러한 국제경쟁력이 높은 연구 성과를 확보하기에는 많은 연구 결과들이 모아지고 평가를 받기 까지 어느 정도 시간이 필요로 하는데, 연구에 대한 평가는 단기간에 이루어지기 때문에 이를 맞추기 어려운 면이 있다. 이러한 경쟁력이 있는 연구 경험을 기초로 하여 앞으로 더 좋은 성과를 확보할 수 있도록 국가에서 연구자들을 위해 더 많은 지원이 있기를 기대한다.

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