바이오인

핵심내용

DNA의 3차 구조 형성 핵심요인 규명
- 핵막단백질이 결정적 역할... 유전자 조절의 새로운 방향 제시 -

□ DNA의 입체적인 형태를 제어하면서 유전자 발현을 조절하는 핵막단백질의 역할이 보고됐다. 김영조 교수(순천향대학교), 샤오빈 젱 박사·이쉬안 젱 박사(미국 카네기연구소) 국제공동연구팀이 핵막 단백질인 라민이 유전체* 3차 구조를 통해 유전자 발현을 조절하는 과정을 규명했다고 한국연구재단(이사장 노정혜)은 밝혔다.
   * 유전체 : 생물체가 세포핵 안에 가지고 있는 DNA의 염기서열 전체를 의미한다.

□ DNA는 단단히 꼬이고 접혀져 있다가 필요한 부분을 느슨하게 펴서 유전정보를 발현한다. 타고난 DNA 염기서열의 이상과 관계없이 후천적으로라도 DNA의 3차원 입체구조에 문제가 생기면 유전정보 발현 양상이 달라지면서 질환이 유발될 수 있다. 유전체 3차 구조 연구는 그 역사가 10년도 채 되지 않을 정도로 초기단계이다.

□ 연구팀은 세포의 핵막에 존재하는 라민이 DNA의 특정 부위가 팽창하거나 핵막으로부터 분리되는 것을 억제함으로서 3차 구조 형성과 유지에서 중요한 역할을 한다는 것을 규명했다.

 ㅇ 라민이 없는 세포에서는 DNA 특정 부위의 3차 구조가 변형될 수 있다. 그러면 해당 부위의 유전자들은 비정상적으로 발현된다.

 ㅇ 이번 연구결과는 조로증을 비롯해 라민 돌연변이로 인해 발생하는 약 20가지 유전성 질환의 원인 규명과 치료제 개발의 토대를 마련한 것으로 평가된다.

□ 김영조 교수는 “이 연구는 DNA 3차 구조 형성에서 핵막단백질의 역할을 최초로 증명한 것”이라고 연구의 의의를 설명하며, “향후 노화와 퇴행성 질환에서의 라민과 유전체 3차 구조의 역할을 규명하고, 이를 토대로 기존과 전혀 다른 신개념 바이오마커를 발굴할 계획이다”라고 후속연구 계획을 밝혔다.

□ 이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(신진연구)의 지원으로 수행되었다. 세포생물학 분야 국제학술지 몰레큘라 셀(Molecular Cell) 온라인판으로 공개되었으며, 9월 6일에 출간될 예정이다.

상세내용

󰊱 주요내용 설명

□ 논문명, 저자정보

논문명
Lamins organize the global three-dimensional genome from the nuclear periphery

저  자
김영조 교수(제1저자/교신저자, 순천향대학교)
샤오빈 젱(Xiaobin Zheng) 박사(제1저자/교신저자, 미국 카네기연구소)
이쉬안 젱(Yixian Zheng) 박사(교신저자, 미국 카네기연구소)
지비아오 휴(Jiabiao Hu) 박사(제1저자, 미국 카네기연구소)
Lidya Kristiani 학생(순천향대학교)
김미리 학생(순천향대학교)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성
  ○ 전통적인 유전학의 관점에서는 선천적으로 부여되는 DNA 염기서열과 여기에 특이적으로 결합하는 전사인자들이 유전자 발현을 조절한다. 따라서 특정 질환과 연계한 유전자의 돌연변이 또는 질환 유전자를 조절하는 전사인자에 대한 연구가 광범위하게 진행되어 왔다.
  ○ 그러나 21세기 들어 다양한 대용량, 고해상도 유전체 분석이 개발되고, 염기서열의 변형과 관계없이 유전자를 둘러싸고 있는 화학적, 물리적 환경 또한 유전자 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀지고 있다.
  ○ 영양, 환경, 노화 등 후천적 요인으로 인해 발생하는 후성유전학적 변이(화학적 변화)와 유전체 3차 구조의 변이(물리적 변화)는 많은 비유전성 인체 질환의 원인으로 지목되고 있다.
  ○ 따라서 후성유전학적 변이와 유전체 3차 구조가 유전자를 조절하는 기본 원리를 이해하려는 연구가 전 세계적으로 활발히 진행되고 있다. 특히 유전체 3차 구조에 대한 연구는 2000년대 후반부터 본격적으로 시작된 학문적 실용적 잠재력이 매우 큰 신생학문 분야이다.

 2. 연구내용
  ○ 고등동물의 유전체는 길이가 약 2 미터(m)에 달하는 DNA와 히스톤 단백질로 구성되며, 직경 10 마이크로미터(㎛) 내외의 좁은 세포핵 안에 존재한다. 엄청난 수준의 접힘(folding)이 요구되는 것이다.
  ○ 2009년 개발된 하이씨(Hi-C) 기법으로 유전체의 접힘을 측정하게 되었고, 유전체 3차 구조가 유전자 조절에 중요한 역할을 하는 것이 밝혀졌다.
  ○ 세포핵막 단백질인 라민은 핵막 바로 안쪽에 단백질 층을 형성하며 주로 헤테로크로마틴*과 결합하고 있다. 이 연구에서 라민은 직접적으로 결합하고 있는 헤테로크로마틴뿐만 아니라 직접적 결합이 결여된 유크로마틴*의 3차 구조 형성에도 중요한 역할을 하는 것이 밝혀졌다.
     * 헤테로크로마틴(heterochromatin) : 유전체에서 상대적으로 단단하게 접혀있는 부위
     * 유크로마틴(euchromatin) : 유전체에서 상대적으로 느슨하게 접혀있는 부위
  ○ 구체적으로 마우스 배아줄기세포를 하이씨(Hi-C), FISH(fluorescent in situ hybridization), DamID(DNA adenine methyl transferase identification) 기법으로 분석한 결과, 라민이 결실된 세포에서 지속적 헤테로크로마틴* 부위는 핵막과의 결합이 유지 또는 강화된 상태에서 팽창되었다. 선택적 헤테로크로마틴* 부위는 핵막과의 결합이 현저히 낮아졌으며(그림1 참조) 인접한 유크로마틴 부위의 3차 구조가 변화했다.
     * 지속적 헤테로크로마틴(constitutive heterochromatin) : 매우 단단하게 응축되어 있으며, 거의 모든 세포에서 동일하게 응축되어 있는 유전체 부위
     * 선택적 헤테로크로마틴(facultative heterochromatin) : 상대적으로 느슨하게 응축되어 있으며, 다른 세포에서는 유크로마틴 상태인 유전체 부위
  ○ 종합해보면, 라민은 지속적 헤테로크로마틴의 팽창과 이로 인한 선택적 헤테로크로마틴의 핵막으로부터 분리를 억제하는 방법으로 유전체 3차 구조 형성 및 안정에 기여한다(그림2 참조). 이러한 역할은 라민과 직접적으로 결합하는 유전체 부위에만 국한되지 않고 라민과 직접 결합이 없는 유전체 부위의 3차 구조에도 영향을 미치는 점은 주목할 만하다. 아마도 유전체 전체가 유기적으로 연결되어 있기 때문인 것으로 추정된다. 라민 결실세포의 후성유전학적 특성과 유전자 발현 패턴을 분석한 결과, 라민은 유전체 3차 구조 안정화를 통해 해당 유전체 부위의 정상적인 유전자 발현에 중요한 역할을 하는 것으로 파악된다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 이번 연구를 통해 세포핵막 단백질인 라민이 유전체 3차 구조의 안정화에 중요한 역할을 하는 것이 최초로 실험적으로 증명되었다. 유전체 3차 구조 연구 분야에서 헤테로크로마틴의 구조는 유크로마틴에 비해서 상대적으로 연구가 미진한 상황이었으며 이번 연구결과는 헤테로크로마틴의 3차 구조에 대한 기본원리를 밝힌 점에서 학문적으로 매우 큰 의의를 가진다.
  ○ 라민은 프로제리아성 조로증, 근이영양증, 지방이영양증 등을 비롯한 다양한 유전성 질병의 원인으로 지목되고 있으나 구체적인 발병기전에 대한 연구는 미진한 상황이다. 이번 연구는 이러한 인체질환의 발병 메카니즘을 밝히는 데 있어서 중요한 단서를 제공할 것으로 기대된다.
  ○ 한편, 라민의 돌연변이가 없는 정상세포에서도 환경, 노화 등의 요인으로 인해 라민이 변성 또는 유실되는 현상이 발견된다. 따라서 노화 및 각종 퇴행성 질환에서 발생하는 생리적 현상을 라민과 유전체 3차 구조에 의한 유전자 조절 이상이라는 맥락에서 연구를 추진해보면 흥미로운 결과를 도출할 수 있을 것으로 예상된다.

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

세포핵막 단백질인 라민은 프로제리아성 조로증을 비롯한 다양한 인체질환의 원인으로 알려졌으나 발병과정이 명확히 규명되지 않았고 치료방법 또한 대증적 요법에 그치고 있는 수준이다. 한편, 최근 연구결과들은 라민이 유전체 3차 구조 및 후성유전체 형성에 중요한 역할을 할 것이라고 예측했다. 라민 관련 질병의 원인을 유전체 3차 구조 및 후성유전체의 변형으로 인한 유전자 이상 발현이라는 관점에서 설명해보고자 이 연구를 시작하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

이번 연구는 사이언스 지에 발표된 라민 결실 마우스와 배아줄기세포 제작 연구의 후속으로 기획되었다. 유전체 3차 구조 분석을 위해 하이씨(Hi-C), DamID 등 최신 연구기법이 필요했으며, 이를 습득하고 성공시키기 위해 상당한 시간과 노력이 필요했다. 이 과정에서 하이씨 기법의 효율성을 획기적으로 증대시킬 수 있는 방법을 개발하여 별도의 논문을 준비하고 있다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

유전체 연구는 생물학적 실험을 통해서 시료를 준비하는 과정과 시료의 분석을 통해 얻어진 방대한 데이터를 생물정보학적으로 분석하는 과정이 동시에 필요하다. 일반적으로 두 과정 모두 숙련된 기술과 지식을 가진 연구자는 흔치 않다. 이번 연구에서 김영조 교수, 이쉬안 젱 박사는 생물학적 실험 파트를, 샤오빈 젱 박사는 생물정보학적 분석을 담당하여 어려움을 극복하였다. 향후 김영조 교수는 생물정보학적 분석을 위해 국내 연구진과 협력하는 방안을 적극 모색 중이다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

후성유전체와 유전체 3차 구조에 대해서 유크로마틴은 상대적으로 많은 연구가 진행되어 있으며 괄목한 만한 정보가 축적되어 있다. 그러나 헤테로크로마틴은 여전히 베일에 가려져 있었다. 관련 학계에서 라민은 헤테로크로마틴과 밀접한 관련이 있는 것으로 꽤 오래 전부터 추정되었다. 이번 연구를 통해 라민이 유전체 3차 구조에 중요한 역할을 하는 것을 실험적으로 증명한 것은 큰 성과이다. 또한, 라민이 헤테로크로마틴뿐만 아니라 유크로마틴의 3차 구조에도 중요한 영향을 미친다는 점은 관련 학계에 큰 반향을 일으키고 있다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

라민의 유전적, 생리적 변형 또는 결실로 인해 발생하는 다양한 생명현상들의 원인을 규명하고자 한다. 이번 연구의 핵심 연구기법 중 하나인 하이씨(Hi-C) 기법은 활용범위가 넓어지고 있으며 관련 연구는 현재 세계적으로 급속히 관심이 증가하고 있다. 연구를 통해 축적된 경험과 기술을 바탕으로 한층 더 효율성이 강화된 하이씨 기법을 개발하여 선도 연구그룹으로 도약하고자 한다.

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