바이오인

핵심내용

급성골수성백혈병 표적치료제 구조-활성 상관성 규명

- 부작용 없는 표적치료제 후보물질 발굴 -

□ 백혈병 중에서도 생존율이 가장 낮은 급성골수성백혈병의 표적치료제 후보물질이 발굴되었다. 심태보 박사(한국과학기술연구원/고려대학교 KU-KIST 융합대학원) 연구팀이 NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병 세포에서 구조와 활성의 상관관계를 최초로 연구해, 표적치료제 후보물질을 도출했다고 한국연구재단(이사장 노정혜)은 밝혔다. 

□ NRAS 돌연변이는 급성골수성백혈병 환자의 10.3%에서 발견된다. 암 발생의 원인이지만, 이를 직접 저해하는 표적치료제는 전무하다.

 ㅇ NRAS를 포함한 RAS 단백질은 세포의 생존‧분화‧성장 등에 광범위하게 관여하므로, 이를 저해하는 약물 개발은 쉽지 않다. 비정상적 RAS 신호전달을 차단하려는 노력이 있었지만, 효과적이지 않았다.

□ 연구팀은 NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병의 세포에서 구조와 활성의 연관성을 분석했다. 이를 통해 독성이 경감된 급성골수성백혈병 표적치료제의 후보물질을 발굴했고, X-레이 결정학을 통해 후보물질과 표적분자의 결합구조도 규명했다.

□ 또한 이 후보물질이 NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병 세포의 사멸을 직접 유발하고, 종양 발생을 억제하는 것을

확인했다. 동물모델에게 이를 경구 투여하자, 부작용 없이 15일 가량 생존일수가 연장되었다.

□ 심태보 박사는 “이 연구는 NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병 극복을 목표로 구조-활성 상관관계를 확립한 것”이라며, ”난공불락이던 NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병의 최초 표적치료제 개발 가능성을 제시했다“라고 연구의 의의를 설명하였다.

□ 이 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오‧의료기술개발사업의 지원으로 수행되었다. 의약화학 분야 국제학술지 저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry) 8월 28일에 게재되었다.

상세내용

■ 주요내용 설명

 
□ 논문명, 저자정보

논문명
First SAR Study for Overriding NRAS Mutant Driven Acute Myeloid Leukemia

저  자
조한나(제1저자, 고려대학교), 신인재(제1저자, 고려대학교), 주은혜(고려대학교), 최승혜(고려대학교), 허우영 박사

(한국과학기술연구원), 김혜리 박사(대구경북첨단의료산업진흥재단), 홍은미 박사(대구경북첨단의료산업진흥재단), 김남두 박사(앤디바이오테라퓨틱스), 최환근 박사(대구경북첨단의료산업진흥재단), 나다나엘 그레이(Nathanael S. Gray, 하버드 다나파버 암 연구소), 심태보 박사(교신저자, 한국과학기술연구원, 고려대학교 KU-KIST 융합대학원)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성
  ○ RAS는(K-RAS, H-RAS, N-RAS)는 외부 신호를 세포 내로 전달하는 스위치 역할을 한다. RAS는 세포의 생존, 분화, 성장 등 다양한 신호 전달에 관여하는 매우 중요한 단백질이다. 비정상적으로 조절되는 RAS 단백질은 암 발생 원인이 된다. RAS의

과활성화를 유발하는 RAS 돌연변이 유전자는 전체 암 종의 30%에서 발견되며, KRAS는 페암(35%), 대장암(45%), 췌장암(90%)에서 흔하게 발견되는 돌연변이이다. 백혈병 환자중 10.3%에서 NRAS 돌연변이, 5%에서 KRAS 돌연변이가 발견되며, NRAS

돌연변이 급성골수성백혈병(AML) 환자중 대부분(43.6%)이 NRAS G12D 돌연변이 보유자이다. 또한 NRAS 돌연변이는 FLT3

WT을 지니는 백혈병 환자에 특히 나쁜 예후를 보인다. 따라서 FLT3 WT와 NRAS G12D를 보유하는 백혈병 환자군에 대한 신규 표적치료제 개발이 절실하다.

  ○ RAS 돌연변이는 암 발생에 직접적인 원인 임에도 불구하고 아직까지 RAS를 직접적으로 저해할 수 있는 표적치료제가

전무하다. 다수의 연구자들은 RAS를 직접 저해하지 않고 우회하는 전략으로, RAS 돌연변이가 유발하는 암의 표적치료제

개발에 도전하고 있다. MEK 저해제(AZD6244)가 NRAS G12D 돌연변이 동물모델에서는 혈액암 세포의 생장을 저해하고

동물모델의 생존기간을 늘리는 효능을 보이나, NRAS 돌연변이 보유 급성골수성백혈병 환자 대상의 임상시험에서는 효능을

보이지 않았다. 따라서 NRAS 돌연변이 보유 급성골수성백혈병 환자에 적용가능한 신규 분자표적의 발굴과 이에 대한

표적치료제 개발이 필요하다.

  ○ 연구팀은 하버드 의대 연구팀과 공동연구를 통해서, NRAS 돌연변이 보유 급성골수성백혈병 표적치료제의 최초 분자표적(ACK1-GCK 동시저해)을 보고하였다(Blood 저널, 2015). 하지만 해당 연구에 사용된 화합물(GNF-7)은 동물실험에서 독성을

보였다. 

2. 연구내용
  ○ ACK1과 GCK를 함께 동시에 저해하는 다중표적 키나아제 저해제인 GNF-7보다 활성이 우수하고 독성이 경감된 신규

저해제를 발굴하는 것을 목표로 NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병 세포주들에서 구조-활성 상관관계 연구를 수행하였다. NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병 표적치료제의 분자표적에 대한 구조-활성 상관관계 연구는 최초이다. 

  ○ 이 구조-활성 상관관계 연구를 통해 NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병에 대한 세계 최초의 표적치료제 후보물질을 발굴하였다. 이 후보물질은 ACK1과 GCK 효소 활성이 탁월하며, NRAS 돌연변이 보유 급성골수성백혈병 세포주에 대한 활성이 높으면서, NRAS WT 보유 급성골수성백혈병 세포주에 대한 선택성을 보유하고 있다. 활성이 가장 우수한 신규 저해제와 ACK1 단백질과의 결합 복합체 X-ray 결정구조를 확보하였다.

  ○ 이 후보물질은 효소/세포활성이 탁월하고, 약리특성이 우수하며, NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병 세포의 사멸을

직접적으로 유발하고, 종양발생을 효과적으로 억제하였다. 또한 특별한 독성없이 경구투여 급성골수성백혈병 동물모델에서

우수한 항암 효능 및 15일 수명연장을 확인하였다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ NRAS 돌연변이 유발 급성골수성 백혈병 표적치료제 도출 목표로 최초의 구조-활성 상관성을 확립하였다. 이 연구를 통해 NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병의 최초 표적치료제 개발의 가능성을 제시했다. 이와 같은 first-in-class 신약탐색연구가 성공하면 사회적/경제적 파급효과는 지대하다.

■ 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
급성골수성백혈병은 전체 백혈병의 43%를 차지하는데, 백혈병 중에서도 생존율이 가장 낮은 위험한 질환이다.

급성골수성백혈병은 고령에서 주로 발병하는데, 고령 급성골수성백혈병 환자 경우에는 화학요법으로 장기 생존률이 약 10%에 불과하다. 아직 급성골수성백혈병의 단독투여  표적치료제가 전무하다. NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병 최초

표적치료제의 first-in-class 후보물질 도출은 학문적/사회적/경제적 파급효과가 지대하기 때문에 이 연구를 수행하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병 최초 표적치료제 개발 가능성을 제시한 것이 이 연구의 가치이다.

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