바이오인

핵심내용

세포사멸 유도 복합체의 형성 규명
- 세포사멸 유도 과정에 대한 기존 불완전한 학설 뒤집다 -

□ 세포사멸을 유도하는 단백질 복합체 형성의 마지막 퍼즐이 풀렸다. 박현호 교수(중앙대학교)가 기존 불완전한 학설을 뒤집는 세포사멸 유도 신호 복합체 형성 과정모델을 제시했다고 한국연구재단(이사장 노정혜)은 밝혔다.

□ 노화된 세포나 암과 같은 비정상세포 등이 스스로 사멸해야 건강이 유지되고, 우리 몸이 정상적으로 발달할 수 있다. 세포사멸 작용은 세포막 부위에서 DISC이라는 단백질복합체가 형성되면서 시작된다. 현재까지 수많은 연구가 되었지만 DISC의 형성 과정에 대한 만족스러운 연구모델이 없어, 수수께끼로 남아 있었다.

□ 연구팀은 DISC의 핵심적인 부속 단백질인 카스파제(Caspase-8)에서 단백질 결합 부위의 입체구조를 규명했고, 이를 통해 DISC의 형성 과정에 대한 명확한 모델을 제시했다.

 ㅇ 연구결과, 카스파제에서 2개의 연속된 DED 도메인* 부분이 교차되어 이량체를 형성한다. 지금까지 전혀 예상 못한 부분이 교차된 형태이다. 이러한 구조로 인해 두 번째 DED 도메인의 FL-모티프*가 카스파제 이량체 형성과 활성에 중요한 기능을 하게 된다.
    * 도메인 : 단백질이 특정 작업을 수행하는 데 필요한 부분 혹은 부위이다. 몇 가지 단백질 서열로 구성된 3차 구조이다.
    * 모티프 : 단백질의 아미노산 배열에 나타나는 작은 구조로서, 특별한 조합의 2차 구조이다.

□ 박현호 교수는 “이 연구는 기존의 세포사멸 유도 신호 복합체 형성 과정 학설을 뒤집고, 수많은 연구결과를 온전히 만족시킬 수 있는 새로운 모델을 제시한 것”이라며, “세포사멸 연구의 학술적 진보를 이루었으며, 세포사멸 도메인을 표적으로 하는 염증 조절 원천기술 개발에도 기여할 것으로 기대된다”라고 연구 의의를 설명했다.

□ 이 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오의료기술개발사업, 기초연구사업(중견연구, 기초연구실)의 지원으로 수행되었다. 권위있는 국제학술지 세포죽음과 분화(Cell Death and Differentiation) 9월 11일 논문으로 게재되었다.

상세내용

 
■ 주요내용 설명

□ 논문명, 저자정보

논문명
Molecular basis of dimerization of initiator caspase was revealed by crystal structure of caspase-8 pro-domain

저  자
박현호 교수(교신저자, 중앙대학교)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성
  ○ 세포사멸과정(Apoptosis)은 정상적인 발생, 조직 항상성 유지, 비정상적인 세포의 제거에 필수적인 현상이다. 세포사멸과정에 문제가 발생하면 암, 퇴행성질환, 면역질환 등 인간질병에 영향을 미친다. 이에 전 세계적으로 무수히 많은 연구가 진행되고 연구를 바탕으로 다양한 세포사멸과정 조절 물질들이 질병치료제로 개발이 되었다.
  ○ 세포사멸과정의 최초 시작은 사멸예정인 세포에 죽음신호단백질이 결합하여 세포사멸 유도 신호 복합체(DISC)를 형성하는 것이다. 이 복합체의 형성에는 죽음 수용체 단백질, FADD 어답터 단백질, 그리고 Caspase-8 단백질 분해효소가 관여하고 있다. 이 단백질들이 모여 세포사멸 유도 신호 복합체가 형성되는데, 현재까지도 많은 연구가 되었지만 기존 다양한 연구결과를 모두 만족하는 복합체 형성 기전을 설명할 수 있는 모델은 없어 수수께끼로 남아 있었다.
  ○ 특히 왜 Caspase-8의 두 번째 DED 도메인의 FL-모티프만 Caspase-8의 이량체 형성과 그것의 활성에 중요한지에 대한 사실은 기존의 수많은 학설 및 모델로 설명할 수 없는 퍼즐이었다. 모든 연구결과를 만족시킬 수 있는 새로운 기전이 필요하다.

 2. 연구내용
  ○ 세포사멸 유도 신호 복합체의 구성 단백질인 Caspase-8의 단백질 결합 도메인인 연속된 2개 DED도메인 단백질을 정제 후 결정화를 거쳐 3차구조를 밝혔다
  ○ 3차구조를 분석하여 Caspase-8의 2개 연속된 DED 도메인이 도메인 교차를 통해 이량체를 형성하는 사실을 밝혔다. 이런 이량체의 형성은 왜 두 번째 DED의 FL-모티프가 Caspase-8의 이량체 형성과 그것의 활성에 중요한지 설명할 수 있는 구조였다.
  ○ 이런 구조를 기반으로 한 연구결과를 바탕으로 기존 연구결과를 설명할 수 있는 새로운 세포사멸 유도 신호 복합체 형성기전의 모델을 제시하였다. 이 모델은 기존 불완전한 모델을 보완할 수 있는 새로운 모델이다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 이번 연구결과는 기존 연구결과들을 모두 만족할 수 있는, 기존의 학설을 뒤집는, 새로운 세포사멸 유도 신호 복합체 형성 모델을 제시한 것이다. 이는 세포사멸현상을 이해하는 데 중요한 학문적 진보를 이룬 것이다.
  ○ Caspase는 세포사멸 유도 신호 복합체와 같은 단백질 복합체의 형성에 의해 활성을 가지므로 Caspase 활성 유도 복합체 형성 조절 저분자 물질의 개발은 세계적인 관심사이다. 세포사멸 유도 신호 복합체를 포함한 caspase 활성 유도 복합체 조절 물질 개발에 중요한 구조적 정보를 제공할 수 있을 것으로 예상된다. 세포사멸조절 물질 개발에 중요한 단서를 제공할 수 있을 것이다
  ○ DED 도메인의 전혀 알려지지 않은 도메인 교차 이량체의 형성기전은 DED를 포함한 죽음도메인 타깃 저분자 물질개발에 중요한 정보를 제공할 수 있을 것이다. 나아가 세포죽음 도메인을 타깃으로 하는 염증반응 조절 원천기술 개발에도 기여할 것이다.

■ 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

세포사멸유도 신호 복합체형성 기전은 지금껏 제시된 모델로는 기존 연구결과를 설명하지 못하는 한계가 있었다. 이에 분명 다른 기전이 있을 수 있다는 생각으로 연구를 시작하였다. 세포사멸유도 신호 복합체 뿐만 아니라 다른 caspase 활성유도 복합체 연구를 진행하고 있었던 터라 연구에 좀 더 집중할 수 있었다

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

2010~2018년 지 세포사멸유도 신호 복합체형성 기전이 무수히 많은 모델들이 쏟아져 나왔다. 유명 저널에 실린 모델들이 기존의 연구내용과 상반되는 것이 많아 여전히 논란이 되고 있었다. 이에 보다 명확한 설명가능 모델을 제시하고자 연구를 진행하였다. 처음 구조를 밝혔을 때 전혀 예상하지 못한 도메인교차로 이량체 형성을 보았고 이를 바탕으로 설명가능모델을 제시하였다. 기존의 학설을 뒤집는 모델이다 보니 인정받기가 쉽지 않아 많은 유명저널에 게재 거절당했고 결국은 이 분야를 개척한 저명 과학자가 에디터로 역할을 한 CDD에 논문을 게재할 수 있었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

새로운 모델로 기존의 틀을 깨는 것이 가장 힘들었던 것 같다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존의 세포사멸유도 신호 복합체형성 기전과는 전혀 다른 기전이지만 이전 많은 연구결과들을 설명할 수 있는 모델을 제시할 수 있었다는 면에서 큰 자부심이 있다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

이 연구는 기초적 지식의 진보 면에서 큰 의의를 찾을 수 있다. 특히 Caspase는 단백질 복합체에 의해 활성화되므로, 복합체 형성을 조절하는 물질의 개발하려는 연구가 세계적으로 활발하다. Caspase 활성 유도 복합체의 조절 물질 개발에 중요한 구조적 정보를 제공할 수 있다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

Caspase 활성 유도 복합체 형성을 이해하고 이 복합체의 형성을 조절하는 저분자 물질개발에 대한 연구를 오랫동안 진행해 왔다. 최근 과제를 진행하며 원천기술을 확보하고 실용화를 위한 선도물질 도출이 매우 어렵다는 사실을 더욱 실감하는데 도전은 계속해 보고 싶다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

논문이 나오기까지 오랜 세월이 흘렀다. 특히 이번 논문의 경우 기존의 학설에 반하는 내용이어서 많은 출판사에서 거절당하고 accept 키기가 쉽지 않았다. 다행히 이 분야의 가장 저명한 과학자가 이번논문의 editor로 배정이 되어 새로운 모델을 이해하고 많은 편의를 봐주신 것 같다.

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